《自然》科学家揭示了癌症恶病质肌肉萎缩的关键信号轴

在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，Bilic等人阐明了外营养不良蛋白A2受体(EDA2R)及其下游效应因子--核因子-κB诱导激酶(NIK)在癌症恶病质发病机制中的关键作用。这一发现提示了通过靶向EDA2R信号来改善肌肉丢失的干预潜力。

癌症恶病质是一种复杂的综合征，其特征是体重减轻、肌肉萎缩和代谢失调，阻碍癌症治疗并降低患者的生活质量。恶病质是各种慢性病常见的终末期全身表现。不同的诱因，如衰老、慢性阻塞性肺疾病、艾滋病毒和癌症，会导致代谢或炎症压力无法解决，从而导致适应不良状态。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01617-y

近日，来自德累斯顿大学医院和医学院的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Ectodysplasin A2 receptor-NF-κB-inducing kinase axis: a new

player in muscle wasting to cancer cachexia”的文章，该研究揭示了外排异位素A2受体-核因子-κB-诱导激动轴是癌症恶病质肌肉萎缩的新参与者。

这种炎症诱导的分解代谢活性的一个常见下游效应是激活NF-κB途径。作为免疫和炎症反应的重要调节因子，该通路可被肿瘤坏死因子α和白介素1β激活。当在骨骼肌中被激活时，NF-κB通路加速了蛋白酶体蛋白的降解。在脂肪组织中，它通过下调激素敏感脂肪酶来促进甘油三酯的分解并限制其吸收。

在目前的研究中，作者注意到在肺癌和黑色素瘤模型中恶病质小鼠肌肉组织中EDA2R的表达上调。有趣的是，在胰腺癌和结直肠癌引起的恶病质患者的肌肉活检中也观察到了类似的上调。这一观察不仅指出了EDA2R介导的肌肉丢失在不同类型的恶性肿瘤中的潜在作用，还表明了翻译应用的可能性。

研究人员证明，EDA2R-NIK信号通路通过激活非规范的NF-κB通路，是肿瘤诱导的肌肉萎缩所不可或缺的。与野生型小鼠相比，EDA2R基因敲除小鼠(EDA2R-KO)和骨骼肌特异性NiK基因敲除小鼠(Myo-Nikko)对肿瘤引起的肌肉丢失表现出抵抗力。

机制分析图

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考虑到涉及的代谢过程的复杂性，干预措施可能会对疾病的发展产生意想不到的和潜在的相反影响。最近的一项临床前研究证明了这种错综复杂的情况，因为它表明生酮饮食减缓了肿瘤的生长，但加速了恶病质的生长，最终加速了死亡。

因此，对这种代谢谱的分析不仅可以作为改善风险分层和药理学决策的关键工具，而且可以用于监测药理和代谢干预措施的影响，以确保它们不会无意中加剧恶病质或肿瘤进展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Janusz von Renesse et al. Ectodysplasin A2 receptor-NF-κB-inducing kinase axis: a new player in muscle wasting to cancer cachexia. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 9;8(1):383. doi: 10.1038/s41392-023-01617-y.