Cell：科学家发现新型表观遗传学开关5-甲酰胞嘧啶或在脊椎动物胚胎发育过程中激活基因表达

5-甲基胞嘧啶（5mC）是脊椎动物机体基因组DNA中一种已经建立的表观遗传学标记，但在TET介导的DNA去甲基化过程中所形成的氧化中间体是否具有自身的指导作用，以及具有一定的生理相关性，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“5-Formylcytosine is an activating epigenetic mark for RNA Pol III during zygotic reprogramming”的研究报告中，来自德国分子生物学研究所等机构的科学家们通过研究发现，称之为5-甲酰胞嘧啶（5fC）的DNA修饰或许发挥着激活表观遗传学开关的功能，其能在早期胚胎发育过程中启动基因的表达，这一研究发现首次表明，脊椎动物机体中含有不仅一种表观遗传学DNA标记，同时还揭示了在机体最早期发育阶段基因是如何被调节的。

我们的机体是由数以万亿计的细胞所组成的，所有的细胞能一起发挥作用并形成一个有功能的机体，然而，我们每个人一开始都只是一个受精卵细胞，要想成为一个完整的人类，这个单细胞就必须迅速繁殖，在正确的地方形成所有正确的器官，这一发育过程依赖于成千上万个基因在正确的时间和地点被激活，而基因的激活/失活是由所谓的表观遗传学修饰所控制的，比如吸附到DNA和其相关蛋白上的化学基团，其就好像交通信号灯一样能开关基因。

几十年来，科学家们认为，脊椎动物机体的DNA仅有一种表观遗传学修饰类型，即胞嘧啶甲基化（cytosine methylation），这与基因沉默有关。十年前，研究人员在脊椎动物机体的DNA中发现了三种化学修饰，但由于其数量非常少，研究人员并不确定是否其是具有功能性的表观遗传学标记。

这项研究中，研究人员通过研究首次证明了，其中一种名为5-甲酰胞嘧啶（5fC，5-formylcytosine）的修饰或许参与到了在机体早期发育过程中对基因的激活，这一发现意义重大，因为其证明了脊椎动物机体中含有不止一种表观遗传学DNA标记，并揭示了一种新型此前未知的表观遗传学基因调节机制，这些研究发现是科学家们在表观遗传学研究领域的一大突破，因为5fC是除了甲基胞嘧啶之外第二个被证实的表观遗传学DNA修饰。

图片来源：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00902-4

研究人员观察并分析了青蛙胚胎中的5fC，利用显微镜和色谱法，他们发现，当很多基因被开启时，5fC会在发育初期的一个关键步骤中急剧增加，这一步骤称之为合子激活（zygotic activation）；研究者指出，在显微镜下可见的小点或在染色中心（chromocenters）观察到5fC让人非常兴奋，基于这些研究结果，他们推测，5fC在早期胚胎发育过程中发挥着重要作用。

为了证明5fC是一种被激活的表观遗传学标记，研究人员遗传修饰了胚胎中的酶类，从而增加或减少DNA中5fC的水平，增加5fC的水平会导致基因表达增加，而减少5fC的水平则会降低基因表达，这就表明，DNA上的确存在能激活基因表达的5fC，最后，研究人员还在合子基因激活过程中观察到了小鼠胚胎中的5fC染色中心，这就表明5fC可能在哺乳动物和青蛙中扮演着一种活化的表观遗传学标记的角色。揭示5fC是DNA上的一种活化表观遗传学调节子或许提出了很多问题，比如其究竟是如何发挥作用的，以及其在早期合子基因组激活之外还发挥着怎样的角色？尤其是，癌细胞中含有高水平的5fC，后期研究人员还需要对5fC进行额外研究来回答这些问题，从而最终帮助更好地理解机体是如何发育的，以及在多种疾病中基因的调节是如何被干扰的？

综上，本文研究结果表明，在Pol III基因表达的合子重编程过程中，5fC或能扮演活化表观遗传学标记的角色。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Eleftheria Parasyraki, Medhavi Mallick, Victoria Hatch,et al. 5-Formylcytosine is an activating epigenetic mark for RNA Pol III during zygotic reprogramming. Cell, 2024; DOI:10.1016/j.cell.2024.08.011