Nat Commun：科学家有望开发出抵御对疗法产生耐受性的多种类型癌症的新型疗法！

2022年3月14日 讯 /生物谷BIOON/ --BCL-2家族的相互作用网络功能的失调能确保癌细胞对细胞凋亡耐受性的产生，同时这也是当前疗法所面临的主要挑战之一，癌细胞通常会通过上调BCL-2抗细胞凋亡蛋白来躲避细胞凋亡，然而，更具耐受性的癌症会下调或失活促细胞凋亡蛋白来抑制细胞凋亡的发生。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Co-targeting of BAX and BCL-XL proteins broadly overcomes resistance to apoptosis in cancer”的研究报告中，来自阿尔伯特爱因斯坦医学院等机构的科学家们通过研究利用一种双药物组合来实现化疗的治疗目的，即促使癌细胞通过细胞凋亡过程（称之为程序性细胞死亡）来发生自我毁灭，这种疗法或能对那些尽管暴露于不同类型化疗中但仍能抵御细胞凋亡的人类癌细胞系发挥作用，同时还能抵御植入到小鼠机体中对细胞凋亡耐受的人类肿瘤。

图片来源： Unsplash/CC0 Public Domain

研究者Evripidis Gavathiotis教授说道，近年来，聚焦于癌症特殊遗传易感性的靶向性疗法极大地改善了癌症的治疗效果，但并非每个人都会获益；我们需要新型具有广泛活性的疗法来攻击多种类型癌症，同时相比当前疗法还会引起较少的副作用，研究者希望新型疗法或能提供一种可行性的选择。机体会依赖于细胞凋亡来去除不想要的细胞，比如在胚胎发育过程中被修剪的多余细胞，或者将受损的细胞移除从而使其不能转化为癌细胞；化疗和放疗均依赖于对癌细胞的严重损伤，使其发生凋亡，然而不幸的是，这或许并不总是会发生。

机体中的每个细胞都含有会发生自我毁灭的种子，大约由20多个细胞凋亡蛋白会参与细胞生死平衡的行动，有些蛋白质会刺激细胞凋亡，有些则会阻断这一过程。比如，DNA的损伤就会使得平衡倾向于细胞死亡，从而引发细胞表达并激活促细胞凋亡蛋白，最终通过在线粒体上打孔来杀灭细胞；文章中，研究人员利用这种新型药物组合增强了促细胞凋亡蛋白（尤其是名为BAX的“刽子手蛋白”）的功能，从而来杀灭对细胞凋亡耐受的癌细胞。早在2012年，研究者Gavathiotis等人就第一个发现了一种小型人工分子或能直接激活BAX，这篇研究报告中，研究人员评估了是否BTSA1.2（第三代BAX激活剂）能有效抵御46种人类血液和实体瘤细胞系，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、白血病等，大部分细胞系都对迄今为止所开发的促细胞凋亡药物产生了一定的耐受性。

BTSA1.2对多种实体瘤细胞系都表现出了非常令人深刻的印象，但问题在于，即使BTSA1.2增加了实体瘤细胞中活跃的促细胞凋亡BAX的水平，但一种称之为BCL-XL的促细胞凋亡蛋白或会中和BAX。随后研究人员设计出了一种新型策略来杀灭对细胞凋亡耐受的癌细胞，即将增强BAX的BTSA1.2与一种能抑制BCL-XL的促细胞凋亡癌症药物Navitoclax相结合。这种新型组合性疗法或有望改变游戏规则，当研究人员对46种细胞系进行测试后，他们发现，这种组合性疗法具有一举两得的功效，BTSA1.2能将癌细胞中活跃的BAX的水平增加到一种毒性水平，而Navitoclax则能通过阻断BCL-XL来中和BAX从而扮演BAX保镖的角色。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256598/

随后通过口服上述组合性疗法测试了对细胞凋亡耐受的肿瘤异种移植物，在这种情况下，植入了来自结直肠癌细胞系的小鼠表现出了对BTSA1.2和Navitoclax的单一药物能产生耐受性，但却“屈服于”二者的组合性策略；体内实验也产生了类似的结果；当研究人员建立异种移植物后，他们利用BTSA1.2、Navitoclax或两种药物的组合性疗法来对移植物进行治疗，当单独使用时，没一种药物在减少肿瘤生长上的效率有限，而组合疗法则能明显抑制肿瘤的生长，这就提示，上述两种药物或能协同作用来抵御对细胞凋亡耐受的肿瘤。

研究者表示，同样重要的是，接受组合性疗法的小鼠对疗法的耐受性非常好，此外，对被治疗小鼠进行分析后，研究者表示，健康细胞似乎并不会受到新型组合性疗法的影响，这或许要比标准的化疗手段更为安全，标准化疗对所有细胞（包括癌变细胞和正常细胞）都会产生一定的毒性。综上，本文研究结果或有望帮助理解癌细胞对细胞凋亡耐受性发生的分子机制，同时研究人员也有望开发一种新型治疗性策略来治疗多种类型的癌症。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lopez, A., Reyna, D.E., Gitego, N. et al. Co-targeting of BAX and BCL-XL proteins broadly overcomes resistance to apoptosis in cancer. Nat Commun 13, 1199 (2022). doi：10.1038/s41467-022-28741-7