Am J Pathol：自身免疫性障碍或是诱发男性不育症的关键因素

2021年8月23日 讯 /生物谷BIOON/ --包括自身免疫性因素在内的男性因素或会导致大约50%的不育病例，然而，目前研究人员却并不清楚自身免疫性男性不育症背后的分子机制；自身免疫调节子（AIRE，autoimmune regulator）的缺陷或会损伤机体的中枢免疫耐受性，这是因为胸腺中自身抗原表达量的减少所致，而携带AIRE突变的人类或人工移除Aire的小鼠会出现多器官的自身免疫状况和不育症。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34126085/

近日，一篇发表在国际杂志The American Journal of Pathology上题为“Multiple Lesions Contribute to Infertility in Males Lacking Autoimmune Regulator”的研究报告中，来自堪萨斯大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现，小鼠机体中自身免疫调节子（AIRE）的缺失或会导致不育问题的出现，这与影响自身免疫多内分泌综合征I型（APS-1）的男性出现的问题一样。Aire依赖性的中枢耐性机制能通过预防机体抵御多种生殖靶点的自身免疫性攻击，在维持男性生育力方面扮演着关键角色。

研究者Margaret G. Petroff教授表示，男性因素在夫妻不孕不育问题方面占据了很大一部分原因，而研究人员对男性不育症的原因却知之甚少；本文研究非常重要，因为其提出了此前研究人员并未阐明的一种机制，即男性的生育力或会受到自身免疫性疾病的影响。Aire是一种在胸腺中表达的特殊基因，其在教授机体免疫系统来有效区分机体自身细胞和外来入侵者上扮演着重要角色；Aire缺陷的小鼠会再现出人类APS-1的许多特征。

为了确定生育能力，研究人员让Aire缺陷和野生型雄性小鼠与野生型雌性小鼠配对，结果发现，Aire缺陷的雄性小鼠的交配频率和生育力明显下降了，而能够进行交配的雄性小鼠则需要两周时间才能完成，而且其精子质量较差；Aire缺陷的雄性小鼠的精子很少能孕育出后代，即使其被应用于体外受精也不能产生出能成活的胚胎。研究者发现，Aire缺陷的雄性小鼠会产生较低水平的睾酮，并会发生针对雄性生殖道多种组分的自身免疫性疾病，尤其是在附睾部位。然而研究人员并不能排除Aire在其它器官中表达的可能性（即其不仅仅是在胸腺中进行表达），有可能是由于组织样本缺乏表达而造成的损伤。

缺乏Aire基因的男性的精子无法在体外产生可存活的胚胎。

图片来源：Bryce D. Warren

随后，研究人员利用一种荧光报告模型进行研究，在模型机体中，细胞能根据Aire目前或过去的表达而改变颜色，结果他们证实，该基因在发育小鼠的生殖系统中会发生过量表达，研究者还惊讶地发现，AIRE在睾丸和前列腺中的证据，这就表明，其或许在这些组织中发挥着一种免疫独立的作用。中枢免疫耐受和生育能力之间的关联不仅对男性APS-1患者具有潜在的影响，而且还可能为男性自身免疫性疾病发生和不孕症发生的原因或机制提供重要的见解。

研究者Petroff说道，通过更详细地阐明诱发男性不育的具体分子细节，我们就能开发出新型疗法和预防性措施来抑制影响男性不育症的机体退行性过程；或许使用一般的免疫抑制性疗法就可以；而更好的是，研究人员或许还有可能设计出能靶向作用特定免疫细胞的高度特异性疗法，从而预防这些细胞对机体生殖器官产生损伤。综上，本文研究结果表明，Aire依赖性的中枢免疫耐受性或许能通过阻断抵御多种生殖系统靶点的自身免疫特性，在维持男性生育力方面扮演着重要角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Bryce D Warren, Soo H Ahn, Kathryn S Brittain, et al. Multiple Lesions Contribute to Infertility in Males Lacking Autoimmune Regulator, The American Journal of Pathology (2021). DOI:10.1016/j.ajpath.2021.05.021