Clin Mol Hepatol：TM6SF2 E167K变体减少pnpla3介导的PUFA转移，促进MASLD的肝脏脂肪变性和损伤
来源：生物谷原创 2024-08-28 13:12
Tm6sf2167K/K小鼠的动物实验表明，TM6SF2 E167K变异显著加重肝脏脂肪变性和肝损伤。
代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)，以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，主要特征是肝细胞内脂肪过度积累。MASLD的自然进展包括脂肪变性、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)、肝纤维化/肝硬化和MASH相关肝细胞癌(HCC)。
MASLD是最常见的慢性肝病之一，由于肥胖和代谢综合征的普遍存在，MASLD在世界范围内的发病率已达到30%左右。MASLD已成为终末期肝病的主要病因之一，对全球公共卫生构成严重威胁。因此，了解MASLD的发病机制，确定其早期诊断指标，制定有效的治疗策略至关重要。
近年来，遗传因素在MASLD发生发展中的作用越来越受到重视。Kozlitina等人的一项外显子组关联研究显示，TM6SF2 E167K变异与MASLD的发生存在显著正相关，随后的研究证实，TM6SF2 E167K变异是MASLD发生的危险因素，与msh相关性肝硬化和HCC的发生密切相关。
在一项关于TM6SF2 E167K变异对葡萄糖代谢影响的研究中，研究显示TM6SF2 E167K变异对雄性小鼠高脂饮食(HFD)诱导的肝脏脂肪变性有影响，但其机制尚不清楚。
Luukkonen等在TM6SF2 E167K变异体携带者中发现肝脏磷脂酰胆碱(PC)含量降低，肝脏TG含量升高的表型，提示肝脏PC含量降低可能是TM6SF2 E167K变异体携带者的特征。在MASLD的进展过程中，肝脏PC含量也会降低。
PC在肝脏脂质转运中起着至关重要的作用，是VLDL颗粒组装的关键成分。PC缺乏导致肝脏内VLDL颗粒降解，导致TG分泌受损，进而引发肝脏脂肪变性。因此，研究者假设肝脏PC含量的降低可能与携带TM6SF2 E167K变异的MASLD患者肝脏TG含量的升高有关。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39054606/
近日，来自青岛大学附属青岛市医院的研究者们在Clin Mol Hepatol杂志上发表了题为“TM6SF2 E167K variant decreases PNPLA3-mediated PUFA transfer to promote hepatic steatosis and injury in MASLD”的文章，该研究表明TM6SF2 E167K变体可以促进其与PNPLA3的相互作用，抑制PNPLA3介导的PUFAs从甘油三酯向肝脏磷脂酰胆碱的转移，导致代谢功能障碍相关脂肪变性肝病进展过程中的肝脏脂肪变性和损伤。
跨膜6超家族成员2 (TM6SF2) E167K变异与代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)的发生和发展密切相关。然而，TM6SF2 E167K变异在MASLD进展中的作用和机制尚不完全清楚。
研究者将Tm6sf2167K敲入(KI)小鼠接受高脂肪饮食(HFD)，采用脂质组学方法检测Tm6sf2167K KI小鼠肝脏脂质水平，采用薄层色谱法测定新合成的甘油三酯(TG)和磷脂酰胆碱(PC)。
利用CRISPR/Cas9技术构建Tm6sf2167K KI小鼠模型的策略
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39054606/
研究结果表明：TM6SF2 E167K变异显著加重hfd诱导小鼠肝脂肪变性和肝损伤，hfd诱导的Tm6sf2167K KI小鼠肝组织中多不饱和PC水平降低，多不饱和TG水平升高。机制研究表明，TM6SF2 E167K变异增加了TM6SF2与PNPLA3之间的相互作用，并损害了PNPLA3介导的多不饱和脂肪酸(PUFAs)从TG向PC的转移。
TM6SF2 E167K变异体增加了脂肪酸诱导的丙二醛和活性氧水平，降低了脂肪酸下调的细胞膜流动性。此外，TM6SF2 E167K变异体降低了含C18:3的肝脏PC水平，饲料中添加含C18:3的PC可显著减轻食油喂养小鼠TM6SF2 E167K诱导的肝脏脂肪变性和损伤。
TM6SF2 E167K变异体在肝脂肪变性和肝损伤中的调节作用及机制图
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39054606/
综上所述，Tm6sf2167K/K小鼠的动物实验表明，TM6SF2 E167K变异显著加重肝脏脂肪变性和肝损伤。此外，研究者证明TM6SF2 E167K变体通过促进TM6SF2和PNPLA3之间的相互作用，抑制PNPLA3介导的PUFAs从TG向PC的转移，导致肝脏中多不饱和PC含量降低，多不饱和TG含量增加。本研究旨在为MASLD的发病机制提供新的科学见解，并为探索MASLD患者的新型生物标志物奠定理论基础。(生物谷 Bioon.com）
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