类器官助力超级流感疫苗！Science：打破免疫偏见，全面抵御季节性和大流行病毒

如果有一种流感疫苗不仅能抵御每年的季节性流感，还能像哨兵一样防范那些可能引发下一次大流行的新型病毒变种，这听起来是不是很吸引人？最近，斯坦福大学医学院和辛辛那提大学医学院的研究人员带来了一项令人振奋的突破。他们在实验室里开发出一种创新方法，使得人类季节性流感疫苗更加广泛有效。

相关研究结果发表在2024年12月20日的Science期刊上，论文标题为“Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses”。

流感可不是闹着玩的，它每年导致数十万人死亡，数百万人住院。为了对抗这一威胁，我们中的许多人会选择接种季节性流感疫苗。这些疫苗通过训练我们的免疫系统来识别并记住特定的病毒抗原，就像给士兵提供敌人的照片以便快速识别敌人一样。当真正的敌人——流感病毒来袭时，免疫系统就能迅速反应，产生特异性的抗体，阻止病毒入侵细胞。

然而，传统的流感疫苗并不总是那么可靠。它的有效性在20%到80%之间波动，这主要是因为很多人对疫苗中的一种或多种流感病毒亚型未能产生足够的抗体。斯坦福大学医学院微生物学与免疫学教授Mark Davis博士指出，问题在于大多数人的免疫系统只对其中一种流感病毒亚型产生了强烈的抗体反应。这种现象被称为“原始抗原原罪（original antigenic sin）”，意味着我们的免疫系统倾向于优先响应首次遇到的流感病毒亚型，即使后来遇到了新的亚型也如此。

但是，Davis和他的团队发现，这个“偏心”的原因并不是第一次接触的流感病毒，而是我们的基因。Vamsee Mallajosylula博士进行的一项研究表明，即使是从未接触过流感病毒或疫苗的新生儿，他们的免疫反应也表现出明显的亚型偏好。这意味着，免疫系统的偏好更多是由遗传因素决定的，而非早期暴露。

Sankey流程图描述了接种不同疫苗亚型(A) H1、(B) H3和(C) B后每个供体的血清素抑制（HAI）反应变化

为了克服这一挑战，研究人员想出了一个聪明的办法：他们将四种不同流感病毒亚型的血凝素（hemagglutinin）分子连接在一起，形成一个多抗原疫苗。这样，当B细胞——负责生产抗体的免疫细胞——吞噬其中一个抗原时，实际上会吞下整个组合体，并在其表面展示所有四种抗原的片段。这就像是给B细胞提供了多张敌人的照片，确保它们不会错过任何一个目标。这种方法大大提高了免疫系统对所有四种流感病毒亚型产生强烈抗体反应的可能性。

此外，研究人员还测试了加入禽流感病毒血凝素的效果。结果显示，五抗原疫苗构建物显著增强了对禽流感病毒的抗体反应，而不仅仅是温和的反应。这表明，新设计的疫苗不仅可以提高季节性流感的防护效果，还有潜力应对潜在的大流行病原体。

人扁桃体类器官

为了验证这种方法的有效性，Davis、Mallajosylula及其同事使用了人扁桃体类器官进行实验。这些类器官在培养皿中自发重组成了小扁桃体球体，模拟了体内淋巴结的功能，是抗体制造的理想环境。实验结果令人鼓舞：类器官中的B细胞成功地识别并展示了所有四种偶联的血凝素分子片段，从而招募了更多的辅助T细胞来启动强大的免疫反应。

随着全球对禽流感等新型病毒毒株的关注不断增加，这种新疫苗的设计显得尤为重要。Davis说：“通过这种方式克服流感病毒亚型偏差，我们可以生产出更有效的流感疫苗，甚至可以扩展到保护我们免受禽流感病毒的侵害。”

总之，这项研究不仅揭示了如何优化流感疫苗以提供更广泛的保护，还为未来面对新出现的病毒威胁做好了准备。科学家们正在努力确保当我们再次面临流感大流行时，我们已经拥有最好的武器来保卫健康。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vamsee Mallajosyula et al. Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses. Science, 2024, doi:10.1126/science.adi2396.