Nat Commun：高胆固醇水平或能通过增强癌细胞对铁死亡方式的耐受性来促进癌症进展

2021年8月28日 讯 /生物谷BIOON/ --高胆固醇血症和血脂异常与多种癌症风险增加有关，而且还与已经罹患疾病患者的不良结局有关；众所周知，长期的高胆固醇水平与女性乳腺癌风险增加有关，而且还与很多类型癌症患者的不良结局有关，但其之间的机体关联，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer”的研究报告中，来自杜克大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了上述关联背后的分子机制；同时研究者还描述了乳腺癌细胞如何利用胆固醇来发展出对压力的耐受性，从而就使其在从原始肿瘤位点迁移时不至于死亡。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25354-4

研究者Donald P. McDonnell教授说道，大多数癌细胞都会在试图转移时发生死亡，而这是一个非常紧张的过程，少数没有死亡的癌细胞就拥有克服细胞压力诱导的死亡机制的能力，我们发现，胆固醇或许就是助长这种能力背后不可或缺的因素。在此前研究基础上，这篇研究报告中，研究人员重点研究了高胆固醇和雌激素阳性乳腺癌及妇科癌症之间的关联，相关研究结果表明，因雌激素促进的癌症或许会得益于胆固醇的衍生物，而这些衍生物的作用类似于雌激素，其能刺激癌症进展。

但对于雌激素阴性的乳腺癌患者而言或许就出现了一个悖论，这些癌症并不依赖于雌激素，但较高的胆固醇水平仍然与患者的疾病恶化有关，这或许就表明，存在一种不同的机制在发挥作用。在目前使用的癌细胞系和小鼠模型的研究中，研究者发现，迁移的癌细胞在应对压力时会吞噬胆固醇，而大多数癌细胞会发生死亡。

27-羟基胆固醇能抑制ER阴性乳腺癌细胞的生长。

图片来源：Liu, W., et al. Nat Commun 12, 5103 (2021). doi：10.1038/s41467-021-25354-4

但在“不杀死癌细胞就能让它更加强大”的背景下，存货的癌细胞就会展现出一种超级力量，从而帮助抵御铁死亡发生，而铁死亡是一种细胞屈服于压力的自然过程，这些不受压力影响的癌细胞随后就会增殖并快速转移。这一过程似乎不仅会被ER阴性的乳腺癌细胞所利用，还能被其它类型的肿瘤利用，包括黑色素瘤等，而且研究者所确定的机制也能成为治疗的目标。

研究者McDonnell说道，揭示这一途径或有望帮助开发新型疗法来改善多种晚期疾病的治疗，目前有一些正在开发的疗法能够抑制我们所描述的途径；而重要的是，这些研究结果再次强调了为何降低机体胆固醇的水平（无论是使用药物还是通过饮食调整）有利于机体健康。综上，本文研究结果强调了铁死亡在肿瘤生长和转移中的普遍重要性，并揭示了血脂异常/高胆固醇血症或能通过选择对铁死亡细胞死亡方式耐受的细胞来影响癌症的发病机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Liu, W., Chakraborty, B., Safi, R. et al. Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer. Nat Commun 12, 5103 (2021). doi：10.1038/s41467-021-25354-4