铁死亡之父最新Cell论文：这种稀有脂肪酸是铁死亡关键驱动因素

多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

2024年2月15日，哥伦比亚大学 Brent Stockwell 教授团队在 Cell 期刊发表了题为：Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis 的研究论文。

该研究发现了一种罕见脂肪酸——PC-PUFA2，是铁死亡的关键驱动因素。揭示了PC-PUFA2在控制线粒体稳态和不同情况下的铁死亡中的关键作用，解释了游离脂肪酸对铁死亡的调控机制。并进一步指出PC-PUFA2可能作为调控铁死亡的诊断和治疗靶点。

这项研究提供了细胞铁死亡过程中的新细节，进而提高了我们对铁死亡相关疾病的理解，例如可帮助阻止神经退行性疾病中的细胞铁死亡，以及帮助诱导癌细胞铁死亡。

含单个多不饱和脂肪酸酰基尾部的磷脂（PL-PUFA1）被认为是铁死亡（Ferroptosis）背后的驱动力，而含两个多不饱和脂肪酸酰基尾部的磷脂（PL-PUFA2）则鲜有研究。膳食脂肪酸可调节铁死亡，但脂质代谢和铁死亡敏感性调控机制尚不清楚。

在这项研究中，研究团队发现，脂肪酸或磷脂处理后，含两个多不饱和脂肪酸酰基尾部的磷脂酰胆碱（PC-PUFA2）显著积累，这与癌细胞对铁死亡的敏感性相关。衰老和亨廷顿症的脑组织中存在PC-PUFA2的缺失，与铁死亡有关。值得注意的是，PC-PUFA2与线粒体电子传递链相互作用，产生活性氧（ROS），引发脂质过氧化。线粒体靶向抗氧化剂保护细胞免受PC-PUFA2诱导的线粒体活性氧（mtROS）、脂质过氧化和细胞死亡。

核心发现：

• 膳食PC-PUFA2诱导多种癌细胞株发生铁死亡；

• 膳食PUFA选择性增加细胞内PC-PUFA2的积累；

• PL-PUFA2与线粒体电子传递链复合物I相互作用；

• PC-PUFA2诱导线粒体ROS产生，对铁死亡至关重要。  

   

这些发现揭示了PC-PUFA2在控制线粒体稳态和不同情况下的铁死亡中的关键作用，并解释了游离脂肪酸对铁死亡的调控机制。PC-PUFA2可能作为调控铁死亡的诊断和治疗靶点。

PC-PUFA2在细胞死亡时会穿透细胞外脂质层，该研究发现，它是铁死亡的关键驱动因素

Brent Stockwell 教授表示，发现这些二聚体脂肪酸（PC-PUFA2）是铁死亡的重要驱动因素，加深了我们对这种细胞死亡形式的理解，以及这些脂质在控制细胞稳态中的作用。利用这些脂质可能最终帮助我们识别铁死亡发生的位置，并有意地操纵它们来诱导细胞死亡或阻止细胞死亡。从而帮助我们开始理解和拥有控制细胞死亡的能力。