Mol Cell：何康敏/方晓红合作揭示黏着斑调控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号时空激活的新机制

该研究首先利用基因编辑技术对内源IA型PI3K进行荧光标记，通过活细胞单分子成像发现IA型PI3K的催化亚基和调节亚基均被动态招募至细胞膜上的黏着斑激活。通过开发高灵敏度的可遗传编码的PI(3,4,5)P₃脂质分子探针，发现I型PI3K的产物PI(3,4,5)P₃在黏着斑高度富集。此外，PI(3,4,5)P₃下游最重要的效应蛋白AKT，被PI(3,4,5)P₃动态招募至黏着斑周围激活。黏着斑是介导细胞与细胞外基质互作的多蛋白聚集体，而黏着斑激酶（FAK）是将细胞外信号传递至细胞内的关键分子。

该研究进一步发现激活的FAK，能够结合IA型PI3K的调节亚基p85α，介导IA型PI3K向黏着斑招募和激活，催化PI(3,4,5)P₃在黏着斑的动态生成和富集，进而将AKT招募至黏着斑周围激活。PIK3CA（编码p110α）激活突变提高了p110α的激酶活性，显著增强了PI(3,4,5)P₃在黏着斑周围的局部生成和富集。PTEN的缺失则阻碍了PI(3,4,5)P₃的清除，导致PI(3,4,5)P₃在整个细胞表面的高度积累，削弱了其在黏着斑周围的局部分布。鉴于FAK能够调控PI3K-PI(3,4,5)P₃-AKT信号的激活，该研究发现联合使用p110α和FAK抑制剂，能够对AKT的激活、癌症细胞的生长、迁移和侵袭等产生更强的抑制效果，为肿瘤的治疗提供了新的思路。

综上，该研究通过开发和利用多种脂质研究的新方法，发现了黏着斑作为信号中心，激活并调控PI3K-PI(3,4,5)P₃-AKT信号通路。经典理论认为PI3K-PI(3,4,5)P₃-AKT信号通路的时空激活主要依赖于配体激活后的受体酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体，而黏着斑介导的PI3K-PI(3,4,5)P₃-AKT信号的时空激活，是一种生长因子等配体非依赖的机制，该机制可能是细胞在基础或生理状态下，响应细胞外环境激活PI3K-PI(3,4,5)P₃-AKT信号的主要途径。

模式图（Credit: Molecular Cell）