Cancer Cell：CAR-T细胞与抑制性药物的组合或有望治疗高风险的神经母细胞瘤患者

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是抵御癌症的一种强大的武器，其能改变患者机体的T细胞以便其能更好地寻找并摧毁肿瘤细胞，但CAR-T细胞疗法并不是对于每一种癌症都有效，包括许多神经母细胞瘤，这种癌症开始于幼儿机体的神经组织，其会转移到机体的多个区域。

神经母细胞瘤可能是致命性的，患有高危神经母细胞瘤儿童的5年生存率仅有50%，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“ALK inhibitors increase ALK expression and sensitize neuroblastoma cells to ALK.CAR-T cells”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究报告了一种新方法或能促使CAR-T细胞疗法能更好地治疗神经母细胞瘤，他们希望这一方法能尽快在高风险儿童中进行测试。

此前研究人员开发出了能特异性靶向作用ALK受体的CAR-T细胞，ALK受体是一种已知的能驱动很多癌症发生的癌基因，然而，并不是每个神经母细胞瘤患者机体的肿瘤细胞中都有足够水平的ALK受体能吸引强大的CAR-T细胞攻击。研究者Elisa Bergaggio博士表示，我们尝试在CAR-T细胞疗法中添加了一种ALK抑制剂药物，结果发现，这种抑制剂不仅能沉默ALK受体的致癌信号，还能增加细胞表面这些受体的数量，从而就能在ALK低水平表达的患者中为CAR-T细胞呈递更多的靶点。

图片来源：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00395-1

ALK受体存在，但却会被ALK抑制剂所失活，而且因为其并不活跃，并且会停留在细胞表面，这种增加的表面表达就会促进CAR-T细胞的结合和杀灭活性。正如研究人员在文章中报道的那样，靶向ALK的CAR-T细胞和ALK抑制剂的组合或能作为一种治疗转移性神经母细胞瘤小鼠的潜在疗法，接受这种组合性疗法的小鼠机体的肿瘤生长会明显减少且生存率会提高。

目前研究人员正在致力于开发一种增强型更有效的2.0版本疗法，与此同时他们也向FDA申请批准在难治性或复发性神经母细胞瘤患儿中开展这种组合性疗法的测试工作，相关临床试验有望在今年春天开始进行。复发性或难治性神经母细胞瘤患儿首先将接受递增剂量的ALK靶向性CAR-T细胞进行单独治疗，如果被证明是安全的，随后还会再增加ALK抑制剂进行治疗，针对每个患者的CAR-T细胞都会在研究人员所在的实验室的基因疗法设施中进行制造。

研究者表示，如今复发性的高风险神经母细胞瘤依然是一个非常重要的临床问题，当前的临床前研究数据让他们非常鼓舞，而且他们也非常高兴能为患者提供这种疗法。综上，本文研究结果表明，CAR-T细胞作为单一疗法治疗低ALK密度的神经母细胞瘤患者或许是足够的，而且新型组合性疗法还能特异性地增强患者的治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Elisa Bergaggio,Wei-Tien Tai,Andrea Aroldi，et al. ALK inhibitors increase ALK expression and sensitize neuroblastoma cells to ALK.CAR-T cells, Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.11.004