2月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

时光总是匆匆易逝，转眼间2月份即将结束，在即将过去的2月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】Nature：揭示HIV进入细胞核并引发感染机制

doi：10.1038/s41586-023-06969-7

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The HIV capsid mimics karyopherin engagement of FG-nucleoporins”的研究报告中，来自澳大利亚新南威尔士大学等机构的科学家们通过研究发现了人类免疫缺陷病毒（HIV）如何突破细胞核建立感染，这一发现的意义超出了HIV生物学的范畴。

图片来源：Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06969-7

要感染细胞，HIV 必须进入目标细胞，并到达位于细胞中心的细胞核，在那里产生足够的遗传密码拷贝来感染其他细胞。为了安全地完成这一任务，这种病毒会构建一层保护性蛋白外衣---衣壳（capsid），以抵御宿主为消灭它而设置的免疫防御系统。在此之前，完整的衣壳究竟如何穿过嵌在核膜上的核孔进入细胞核一直是个谜。然而，这项新研究揭示了HIV衣壳如何进入核孔屏障通道。

Jacques博士说，“核孔复合体（nuclear pore complex）由多种蛋白组合而成。虽然小分子可以通过核孔复合体进出细胞核，但大体积货物的进出却受到限制。较大的蛋白需要与核转运体---伴侣蛋白---结合在一起，才能通过这种多层分子门，即核孔。”Jacques团队发现，尽管HIV的衣壳比穿过核孔屏障通道的分子大一千倍，但它可以在没有伴侣蛋白的情况下通过核孔屏障通道。

在细胞核中，伴侣蛋白——也称为核转运蛋白（karyopherins），与核孔复合体中间的屏障蛋白结合，使它们能够带着有效载荷进入核孔屏障通道的每一层。没有伴侣蛋白的大体积结构则被排除在这一入口之外，因为它们无法与核孔中的屏障蛋白连接。

【2】Nature：科学家发现人类心脏病风险的新型生物学驱动因素

doi：10.1038/s41586-024-07022-x

在过去的15年里，研究人员已经在人类基因组中识别出了数百个与心脏病发作风险相关的区域，然而，研究人员仍然缺乏有效的方法来深入探索这些遗传突变与心血管疾病发生之间的分子关联，这或许就限制了他们进一步开发新型疗法。为了简化与冠状动脉疾病相关的数百种遗传突变，来自布莱根妇女医院等机构的科学家们通过研究将多种测序技术和实验技术相结合，绘制出了已知的冠状动脉疾病突变和其所影响的生物学通路之间的关联，相关研究结果“Convergence of coronary artery disease genes onto endothelial cell programs”发表在了Nature杂志上。

文章中，研究人员将上述技术应用到了机体血管内皮细胞中，他们发现，参与罕见血管疾病发生的一种关键的生物学机制或许会影响机体患冠状动脉疾病的风险。研究者Rajat Gupta博士表示，研究基因组中数百个区域如何单独或集体影响机体心脏病发作的风险，或许是一个非常艰难的过程，为此我们决定绘制出更好的图谱来揭示遗传突变如何影响基因表达以及这些基因如何影响其生物学功能，如果能将这两种图谱结合起来，我们就能从突变到生物学功能建立起更强大的关联，研究人员所开发的这种图谱绘制技术称之为突变-基因-程序方法（V2G2P，Variant-to-Gene-to-Program）。

首先，研究人员通过联合研究，将此前通过全基因组关联性研究所识别出的冠状动脉疾病位点与受这些遗传突变所影响的基因相匹配，随后他们利用CRISPRi扰乱测序技术（CRISPRi-Perturb-seq）一次一个剔除数千个冠状动脉疾病基因，并分析每个基因剔除后如何影响细胞中所有其它基因的表达。研究人员共对215，000个内皮细胞进行测序来确定2300个剔除如何影响每个细胞中20000个其它基因的表达，通过应用机器学习算法，他们就能识别出与冠状动脉疾病相关的突变体始终关联的生物学机制。

【3】Nature：科学家揭示人类大脑及其周围环境之间的神秘关联

doi：10.1038/s41586-023-06993-7

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Identification of direct connections between the dura and the brain”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过对大脑的废物排泄系统进行研究，发现了大脑与其坚硬的保护层—硬脑膜（dura mater）之间的直接关联，这些连接或能促使废液排出大脑，同时也能将大脑暴露于免疫细胞和来自硬脑膜的其它信号中；传统观点认为，大脑会通过一系列保护性的屏障将其同周围环境隔离开来，使其免受环境中的危险化学物质和毒素的侵害。

研究者Daniel S. Reich博士说道，废液会从大脑流入身体，就好像污水离开我们的家的一样，这项研究中我们提出的问题是，一旦“排水管”离开“房子”（在文中的情况指的就是大脑），并与机体内的城市下水道系统连接起来，到底会发生什么。文章中，研究人员利用高分辨率的磁共振成像（MRI）技术扫描并观察了人类大脑和机体淋巴系统之间的关联，同时，他们还独立使用活细胞和其它微观大脑成像技术来研究小鼠机体中的这些系统。

研究人员利用MRI技术扫描了一组健康志愿者的大脑组织，这些志愿者均接受了钆布醇（gadobutrol）的注射，其是一种磁性染料，能用来观察血脑屏障的破坏或其它类型的血管损伤。众所周知，大静脉能通过蛛网膜屏障（arachnoid barrier）将血液带离大脑，这些过程能在MRI扫描过程中被清楚观察到。随着扫描的进行，在这些大静脉周围就会出现一圈染料，随着时间推移这些染料会慢慢扩散，这就表明，液体能穿过这些大静脉的空间，并在那里穿过蛛网膜屏障从而进入到硬脑膜中。

【4】Nature：科学家识别出与机体细胞DNA损伤和多种人类疾病发生相关的关键基因

doi：10.1038/s41586-023-07009-0

DNA损伤的缺陷反应或有丝分裂染色体的失衡所引起的基因组不稳定会导致DNA被隔离在称之为微核（MN，micronuclei）的异常核外结构中，尽管MN是与基因组不稳定性相关的衰老和疾病的标志，但调节MN产生的遗传学“参与者”目前仍有待进一步研究确定。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic determinants of micronucleus formation in vivo”的研究报告中，来自Wellcome Sanger研究所等机构的科学家们通过研究对近1000种转基因小鼠品系进行系统性筛选后发现了100多个与DNA损伤相关的关键基因，相关研究结果或能为阐明癌症进展及神经退行性疾病的发生提供新的见解，并能以蛋白质抑制剂的形式帮助开发潜在的疗法。

科学家识别出与机体细胞DNA损伤和多种人类疾病发生相关的关键基因

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-023-07009-0

基因组中包含了生物体细胞中所有的基因和遗传物质，当基因组稳定时，细胞就会正确复制和分裂，并将正确的遗传信息传递给下一代细胞，尽管其意义重大，但研究人员对于遗传因素如何控制基因组稳定性、保护、修复和DNA损伤的预防仍然知之甚少。这项研究中，研究人员通过联合研究决定开始更好地理解细胞健康的生物学特性，并识别出对于维持基因组稳定性非常关键的特殊基因。

通过对一组转基因小鼠品系进行研究，研究人员识别出了145个基因在增加或减少异常微核结构的形成过程中扮演着关键角色，这些结构提示基因组不稳定和DNA损伤，其是机体衰老和疾病发生的常见标志。当研究人员敲除了DSCC1基因后发现，基因组不稳定性的增加最为显著，而且异常微核的形成也增加了5倍；缺失该基因的小鼠会映射出与粘合病变患者（cohesinopathy disorders）相类似的特征，这或许就进一步强调了该研究与人类健康的相关性和重要性。

【5】Nature：首次发现！吸烟会对机体免疫系统产生长期的影响效应！

doi：10.1038/s41586-023-06968-8

与诸如年龄、性别和遗传因素等其它因素一样，吸烟也会对机体免疫反应产生重大影响，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Smoking changes adaptive immunity with persistent effects”的研究报告中，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过对1000名健康志愿者进行研究得出了上述结论，这项研究旨在理解机体免疫反应的可变性，研究者发现，吸烟除了会对机体免疫力产生短期影响外，还会对其产生长期的影响。即便在个体戒烟后多年，吸烟者机体中仍然会存在一些防御机体上的影响，本文研究结果首次揭示了吸烟对机体免疫力影响的长期记忆效应。

个体机体的免疫系统在如何有效对微生物攻击产生反应方面的差异很大，但研究人员又如何解释这种可变性呢？以及什么样的因素会造成这些差异？为了回答这些问题，研究人员在2011年建立了由20岁至71岁的1000名健康个体组成的队列进行研究，尽管诸如年龄、性别和遗传因素等特定因素会对机体免疫系统产生明显影响，但这项最新研究中，研究人员旨在识别出哪些因素所产生的影响最大。

文章中，研究人员将研究队列中个体机体的血液样本暴露于多种不同的微生物中（包括病毒、细菌等），随后通过测定所分泌的细胞因子的水平来观察个体机体的免疫反应。利用队列中对参与者收集的大量数据，研究人员确定了136份调查变量中哪些会对所研究的免疫反应影响最大，这些变量包括BMI、吸烟、睡眠时间、锻炼、儿童疾病、疫苗接种、生活环境等，随后研究人员发现了3个变量最为突出，包括吸烟、潜伏的巨细胞病毒感染和BMI。这三个因素对某些免疫反应的影响或许与年龄、性别和遗传因素所产生的影响相同。就吸烟而言，研究人员对数据进行分析后发现，因病原体感染而立刻诱发的炎性反应或许在吸烟者机体中的水平会升高，此外，参与免疫记忆的某些细胞的活性也会受损。

【6】Nature：科学家开发出了一种能使人类T细胞杀死癌细胞能力提高100倍的新技术

doi：10.1038/s41586-024-07018-7

过继性T细胞疗法（Adoptive T cell therapies）能在一部分癌症患者中产生特殊的反应，然而，其治疗效果常常会被T细胞持久性和功能较差所阻碍。在人类T细胞癌症中，疾病的进化会积极选择在类似于治疗性T细胞所面临的挑战下改善T细胞适应性的突变，因此，研究人员推断，这些突变或能被用来改善T细胞的疗法。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种方法，其或能通过借用癌症自身的一些技巧来绕过工程化T细胞的局限性。

通过研究恶性T细胞中引起淋巴瘤的突变，研究人员重点关注了能赋予工程化T细胞特殊效力的细胞上，他们将编码特殊突变的基因插入到了正常的人类T细胞中，从而就使其杀灭癌细胞的能力能提高100多倍，且并不会产生任何毒性迹象。尽管当前的免疫疗法仅对血液和骨髓癌症的治疗有效，但本文中，研究人员所设计的工程化T细胞能杀灭小鼠机体中来自皮肤、肺部和胃部衍生的肿瘤，而且研究人员已经开始在人体中测试这种方法的作用效果。

研究者Jaehyuk Choi博士说道，我们利用大自然的路线图来制造更好的T细胞疗法，促使癌细胞变得如此强大的超能力就能转移到T细胞疗法中，从而使其强大到足以消除曾经科学家们认为无法治愈的癌症类型。癌细胞的复原力和适应性背后的突变或许就能给T细胞增压使其在肿瘤所创造的恶性环境中生存并生长。

【7】Nature：科学家揭秘中性粒细胞细胞核神秘形状形成背后的分子机制

doi：10.1038/s41586-024-07086-9

大约150年前，科学家们发现，特殊的血细胞或能在机体免疫系统抵御感染和疾病方面扮演着关键角色。被称之为中性粒细胞（neutrophils）的特定白细胞群的细胞核与大多数细胞的细胞核并不相同，大多数细胞具有刚性的圆形或椭圆形的细胞核，而中性粒细胞的不同之处在于其细胞核能采用类似于花瓣排列的多个小叶状结构。这些独特核形状就能允许中性粒细胞在全身游走从而识别并抵御外来入侵的病原体，尽管科学家们关于中性粒细胞在抵御感染方面了解了很多，但自从19世纪80年代以来，这种独特的核形状是如何进行组装的，他们依然知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Nuclear morphology is shaped by loop-extrusion programs”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究解析了中性粒细胞细胞核变形背后的奥秘。如今研究人员揭示了这些细胞核形状组装的分子机制，他们表示这是一个非常美丽的过程。

科学家揭秘中性粒细胞细胞核神秘形状形成背后的分子机制

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07086-9

文章中，研究人员将古老的染色步骤与先进的技术（染色体构象捕获研究技术）相结合，揭示了中性粒细胞花瓣样的细胞核是如何进行组装的，当圆形细胞的染色体折叠成堆叠的DNA环时，中性粒细胞的基因组就缺乏这样的环状结构。值得注意的是，当研究人员移除染色质环时，祖细胞就会快速将圆形细胞核形状转变为花瓣样排列，就好像研究人员在中性粒细胞中发现的那样，这种简单的转化就足以激活数千个与炎性基因程序相关的基因，这些炎性基因程序会促使中性粒细胞抵御入侵的细菌。

【8】Nature：科学家发现或能帮助确定人类2型糖尿病风险和疾病并发症的特殊遗传标记物

doi：10.1038/s41586-024-07019-6

2型糖尿病是一种异质性疾病，其会通过多种病理生理学过程和分子机制而发生，而这些病理生理学过程和机制又与细胞类型有关。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology”的研究报告中，来自曼彻斯特大学等机构的科学家们通过进行一项迄今为止最大规模的2型糖尿病全基因组关联性研究，定位了与2型糖尿病相关的1289个遗传标记（其中145个是新识别的），并生成了糖尿病并发症的风险评分。

这项研究中，研究人员揭示了他们对2型糖尿病遗传性的理解，并利用尖端计算机手段识别出了与疾病相关的8种不同的遗传变异机制簇，同时还发现个体机体的变异机制簇和糖尿病并发症之间的关联。研究者说道，我们试图找出这些遗传突变发挥作用的一些机制，最后我们做到了。根据国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation）的数据，科学家们最终的目标就是识别出潜在的遗传性靶点来治疗甚至治愈人类的慢性代谢性疾病，其影响着全球4亿多成年人的健康。

这项研究来自新成立的2型糖尿病全球基因组研究计划，包括来自250多万人的高度多样化集群数据，其中428，452名个体患有2型糖尿病。Spracklen博士表示，我们发现了8簇2型糖尿病相关的突变体，其还与其它糖尿病风险因素有关，比如肥胖和肝脏脂质代谢，这或许就揭示了这些突变诱发糖尿病的机制，随后研究者想知道是否这些突变簇与2型糖尿病并发症直接相关，而且他们发现，其中的一些突变簇与心血管并发症有关，比如冠状动脉疾病和终末期糖尿病肾病。

【9】Nature：科学家揭示大脑是如何制定决策的？

doi：10.1038/s41586-024-07088-7

后顶叶皮层（posterior parietal cortex）能在知觉决策制定任务重表现出选择的选择性活动，然而，目前研究人员并不清楚这些选择性活动是如何从潜在的突触连接性中所产生的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Synaptic wiring motifs in posterior parietal cortex support decision-making”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了大脑中的神经元是如何在个体做决定时相互交流沟通的，以及神经元之间的关联是如何帮助强化这一选择的。研究人员通过对小鼠进行研究首次结合结构、功能和行为分析来探索神经元之间的关联是如何支持机体决定制定的。

科学家揭示大脑是如何制定决策的？

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07088-7

研究者Wei-Chung Allen Lee教授表示，大脑是如何组织起来帮助制定决策的是一个重大的基本问题，而大脑区域中的神经回路（神经元之间彼此相互连接的模式）对于决策制定非常重要，目前我们并没有对其进行很好地理解。这项研究中，研究人员让小鼠在迷宫中选择路径来寻求奖励，他们发现，小鼠进行向左或向右的决策或能激活其大脑中一系列的神经元，从而最终导致与相反选择相关的神经元会被抑制。研究者指出，神经元群体之间的特定连接或许能通过关闭替代选择的神经通路来塑造决策。

研究者Harvey利用小鼠来研究决策制定的行为和功能，其所开展的典型实验包括将小鼠置于一种虚拟现实的迷宫中，并记录其在指定决策时的神经活动，实验结果表明，当小鼠选择向左或向右时，其大脑中不同的混杂神经元组会被激活；研究者Lee从事的是连接组学（connectomics）研究，只在全面绘制出大脑中神经元之间的连接图谱，他表示，我们的目标就是搞清楚哪些神经元彼此之间会相互交流，以及神经元是如何被组装形成网络的。

【10】Nature：科学家揭示药物重新激活肿瘤抑制基因表达背后的分子机制

doi：10.1038/s41586-024-07103-x

表观基因组能修正混乱的癌症基因表达，从而就为药物干预提供新的治疗性靶点，靶向作用组蛋白H3赖氨酸三甲基化（H3K27me3，histone H3 lysine trimethylation）作为表观遗传标志的临床应用如今已经得到了证实，然而，在实际的治疗环境中，H3K27me3靶向性疗法发挥作用以及肿瘤细胞所产生反应背后的机制，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy”的研究报告中，来自东京大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种药物有效治疗特定类型癌症背后的分子机制，其能靶向作用蛋白质的修饰从而沉默多种肿瘤抑制基因的表达，同时研究人员还在临床试验中证明了这种药物在减少血液癌症中肿瘤生长的功效。相关研究结果或有望对这种疾病进行长期治疗并开发针对类似潜在发病原因的其它类型癌症的新型疗法。

文章中，研究人员重点研究了能靶向作用H3K27me3的疗法，H3K27me3是DNA包装组蛋白的修饰，其在调节基因表达方面发挥着重要作用；当甲基基团（每个甲基基团由三个氢原子和一个碳原子结合而成）倍添加到蛋白质上就会发生甲基化修饰过程；这种修饰也被称为表观遗传学修饰（即基因功能所发生的遗传性改变，不会改变DNA序列），其与肿瘤抑制基因的抑制或表达减少有关，也与基因周围的甲基化组蛋白的积累有关。（生物谷Bioon.com）

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