J Hepatol | 中山大学匡铭等团队合作揭示了华支睾吸虫感染的​肝内胆管癌的代谢特征和免疫微环境

肝内胆管癌(ICC)起源于肝内小管和两条肝管，是第二常见的原发性肝癌，具有高致死率。近40年来，ICC的发病率和死亡率呈上升趋势。患者通常被诊断为晚期，生存时间不到一年。除化疗外，一些ICC患者也可选择靶向治疗，但这些靶向治疗的有效性受到获得性耐药的限制。近年来，PD-1/PD-L1定向免疫治疗已被证明可以提高一线化疗的有效性，但这种改善是有限的。

华支睾吸虫感染已被国际癌症研究机构(IARC)列为明确的I类致癌物，并被广泛认为是胆管癌的危险因素。华支睾吸虫感染患者胆管癌的发病率为5.5% ~ 12.2%，是未感染患者的6 ~ 10倍。全世界大约有151500万人感染了华支睾吸虫，其中中国有1300万人，主要分布在广东和广西等东南部省份。众所周知，华支睾吸虫产生的排泄/分泌产物(ESPs)在宿主-寄生虫相互作用中起重要作用，从而促进ICC肿瘤的发生。这些产物在ESPs中的多种生物学和病理功能，如糖代谢、解毒和致癌作用。ESPs可能通过调节组蛋白乙酰转移酶诱导胆管癌[10,11]，参与晚期管周纤维化的发病机制。然而，华支睾吸虫感染对ICC患者预后的临床影响及其潜在的分子特征在很大程度上仍不清楚。

模式图（Credit: Journal of Hepatology）

肿瘤细胞的代谢紊乱导致多种下游改变，可导致免疫逃逸。细胞代谢的重编程导致特征性代谢表型，可用于患者的早期诊断和治疗选择。多种脂质代谢产物，如ω-3多不饱和脂肪酸和胆汁酸在ICC中增加，并在促进肿瘤的发生和发展中起重要作用。然而，ICCs的代谢变化，特别是在华支睾吸虫感染下，还没有很好的定义。

该研究证明了华支睾吸虫感染的ICC的总生存率和对13种免疫疗法的反应明显低于未感染的ICC。通过对基因组特征、肿瘤代谢特征和免疫微环境的综合多组学分析，观察到华支睾吸虫感染的ICCs中脂肪酸生物合成途径及其关键酶FASN显著上调。恶性肿瘤细胞代谢改变可诱导肿瘤相关巨噬细胞样(TAM-like)细胞极化，损害T细胞促进ICCs生长和逃避免疫监视的细胞毒性能力。该研究进一步揭示了一种潜在的治疗方法，即FASN抑制剂Cerulenin与抗PD-1联合治疗华支睾吸虫感染ICC的策略。