Molecular Therapy: Nucleic Acids肺动脉高压：抑制microRNA-30a减轻肺动脉高压血管重构

肺动脉高压(PAH)是一种以进行性肺小动脉(PA)重构为特征的破坏性疾病，可导致右心室(RV)后负荷增加并最终死亡。近20年来，PAH的治疗取得了很大进展，尤其是靶向药物的应用。肺动脉平滑肌细胞(PASMC)过多和异位在肺动脉高压(PAH)肺小动脉(PA)重构的发病机制中起重要作用。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.007

PAH的病理生理是异质性和多因素的，这使得对PAH发病机制的理解具有挑战性。在过去的几十年里，miRNAs已经成为多环芳烃中的关键角色。研究表明，miR-98、miR-424、miR-503、miR21、miR-130/301、miR-29b和miR-125在肺动脉平滑肌细胞和肺动脉内皮细胞中异常表达，参与肺动脉高压的所有过程。

MiR-30家族由5个成员组成，即miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d和miR-30e。虽然miR-30家族的成员共享相同的种子序列和相似的一组靶点，但它们在不同的细胞和组织中表现不同。最近的研究表明，在肺动脉高压患者血清中miR-30a水平升高，而在肺动脉内皮细胞中miR-30a水平降低。

这些相互矛盾的发现促使我们重新思考miR-30a在PAH中的作用。事实上，PASMCs是最有希望的血管重塑靶细胞，它可以增厚中膜和形成新生内膜，也可以促进远端小动脉的肌化。然而，miR-30a在调节PASMCs在PAH中的生物学行为中的确切作用尚不清楚。

在本研究中，作者首次证实miR-30a是miR-30家族成员中表达最强的亚型，这与作者先前在AMI患者中的发现是一致的。然后，作者阐明mir-30a在PAH患者中的表达相对丰富。P53作为一种主要的调节蛋白，其功能被归因于它参与细胞增殖、dna修复和细胞周期控制。

特别是，p53既是细胞凋亡的敏感剂，也是细胞凋亡的激活剂，在PAH中也是如此。研究表明，p53(Ser15、Ser20、Ser37、Ser46)的磷酸化通过多个效应因子调节其激活诱导细胞凋亡，然后上调促凋亡蛋白Bax的水平，而下调抗凋亡蛋白Bcl-2，激活caspase9和caspase-3诱导凋亡。

MiRNAs的调控机制是一个多因素相互作用的复杂过程。Su5416/低氧和MCT诱导的PAH模型虽然在病理上有一定差异，但PAH呈渐进性进展，并伴有HIF-1a的升高。HIF-1ain PASMCs的快速核积聚调节新陈代谢、增殖、凋亡和其他参与血管重塑的途径。

在作者先前的研究中，证实了hif-1a对缺氧后心肌细胞miR-30a的调节作用。这一调控机制可能是研究结果中miR-30a同样升高的合理解释。此外，研究结果表明，血清中miR-30a的高水平可能来源于PASMCs，因为缺氧后PAH动物的PAS和PASMCs中miR-30a的水平均升高。

MiR-30a基因敲除促进PAS凋亡逆转MCT小鼠模型血管重构

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.007

综上所述，作者证明抑制miR-30a可以通过miR-30a/p53信号通路改善实验性PAH，IT-L给药策略显示出良好的治疗效果，为PAH的治疗提供了一种新的有前途的途径。（生物谷 Bioon. com）

参考文献

Wenrui Ma et al. Inhibition of microRNA-30a alleviates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension. Mol Ther Nucleic Acids . 2021 Sep 20; 26:678-693. doi: 10.1016/j.omtn.2021.09.007.