Adv Sci：同济大学李宇飞教授团队首次揭示AGA毛囊干细胞保护性WNT5A–ATF3–FOSB信号轴

2026年8月3日，同济大学李宇飞团队在国际知名期刊Advanced Science上在线发表了题为“Single-Cell Profiling Reveals a Protective WNT5A-ATF3-FOSB Signaling Axis in Hair Follicle Stem Cells During Androgenetic Alopecia”的研究论文。该研究首次基于雄激素性脱发（AGA）患者脱发区与非脱发区毛囊的单细胞转录组分析，系统揭示了AGA过程中毛囊干细胞（HFSC）中非经典WNT5A信号显著沉默，并进一步阐明WNT5A通过激活ATF3-FOSB转录调控轴维持HFSC再生能力、抵抗AGA进展的全新机制，为AGA发病机制研究及潜在治疗靶点开发提供了新的理论依据。

研究背景：AGA毛囊干细胞的“存在与再生”之谜

雄激素性脱发（AGA）是一种以毛囊进行性微小化和毛发生长期缩短为特征的常见非瘢痕性脱发。毛囊干细胞（HFSC）在维持毛囊周期性更新、驱动毛发再生中扮演着“种子细胞”角色。然而，在AGA患者脱发区域，存在一个长期尚未完全阐明的问题：毛囊干细胞并未简单消失，但其正常的激活、增殖与分化能力却受到抑制，导致毛囊再生潜能逐渐下降。这种“有干细胞，再生能力却受损”的状态，是AGA毛囊微小化和毛发生长障碍的重要环节。同时，经典Wnt/β-catenin信号在毛囊再生中的作用已得到广泛研究，但非经典Wnt信号，尤其是WNT5A在AGA毛囊干细胞中的具体作用仍存在争议，其细胞特异性变化及下游调控机制尚不明确。

核心发现：揭秘“WNT5A-ATF3-FOSB轴”维持毛囊干细胞再生能力的全链条机制

本研究通过整合临床毛囊样本单细胞测序、细胞通讯分析、原代毛囊干细胞实验、CUT&Tag、动物模型及分子生物学验证，层层递进，揭示了从AGA脱发区毛囊干细胞信号异常到再生能力受损的完整机制链条：

1）AGA脱发区毛囊干细胞的非经典WNT5A信号显著沉默：研究发现，与枕部非脱发区相比，额部脱发区毛囊隆突区毛囊干细胞（HFSC）整体信号活动明显减弱，其中非经典WNT（ncWNT）通路尤为突出。进一步分析显示，脱发区HFSC中WNT5A表达显著降低，患者毛囊组织免疫荧光结果也证实了这一变化。值得注意的是，这里涉及的是非经典WNT5A信号，并非传统意义上直接激活Wnt/β-catenin通路促进毛囊进入生长期。

2）WNT5A通过激活ATF3帮助HFSC抵抗AGA相关损伤：进一步分析发现，AGA脱发区HFSC中多种转录因子表达下调，其中ATF3相关基因集变化最为显著。患者样本显示，ATF3在脱发区明显降低，并主要定位于KRT15⁺ HFSC。使用WNT5A激动剂Foxy-5后，无论体内还是体外，HFSC中的ATF3表达均显著升高；在DHT诱导的AGA小鼠模型中，Foxy-5还可改善毛发生长延迟，促进毛发再生，并增加毛球直径和生长期相关皮下组织厚度。相反，使用WNT5A抑制剂Box5会进一步抑制毛发再生，提示WNT5A-ATF3信号具有明确的保护作用。

3）发现关键下游靶点FOSB：ATF3直接驱动其转录：为解析ATF3的下游机制，研究团队进一步开展CUT&Tag分析，共鉴定到22,146个ATF3结合峰，其中19.48%位于靶基因启动子区域。进一步结合JASPAR预测、ChIP-PCR和双荧光素酶报告实验，证实ATF3可直接结合FOSB启动子并增强其转录；ATF3激活后，FOSB的mRNA及蛋白表达也同步升高。与此同时，AGA患者脱发区毛囊中FOSB表达明显下降，从而建立了WNT5A→ATF3→FOSB的连续分子调控链条。

4）FOSB释放HFSC再生潜能，最终抵抗AGA进展：功能实验进一步表明，激活ATF3可抵消DHT对毛发生长的抑制，并促进FOSB在LGR5⁺ HFSC中的表达；而敲低Atf3不仅会加重DHT诱导的脱发表型，还会显著削弱WNT5A的促毛发生效应，证明WNT5A的抗AGA作用依赖ATF3。进一步过表达Fosb后，小鼠毛发再生速度明显加快，毛球增大，生长期相关皮下组织增厚，Ki67染色提示HFSC及其后代细胞的增殖活性增强。值得注意的是，正常状态下敲低Fosb对毛发生长影响并不显著，但在DHT应激条件下会明显加重AGA，提示FOSB更可能作为一种病理应激状态下维持HFSC再生能力的保护性因子，而非单纯的促增殖分子。

治疗转化：靶向WNT5A-ATF3-FOSB轴，展现潜在干预价值

机制研究的最终目的之一是为疾病干预提供新的靶点和思路。该研究围绕WNT5A-ATF3-FOSB保护性信号轴，验证了多层级的干预策略：

上游激活：使用WNT5A模拟肽Foxy-5激活WNT5A信号，可上调HFSC中的ATF3表达，并显著改善DHT诱导的AGA小鼠毛发生长，促进毛发再生；相反，WNT5A抑制剂Box5可进一步抑制毛发再生，提示激活WNT5A信号具有潜在的AGA干预价值。
下游精准调控：使用ATF3 inducer 1增强ATF3表达，可明显改善DHT诱导的毛发生长抑制；而敲低Atf3则会加重AGA并削弱WNT5A的促毛发生效应。此外，Fosb过表达可增强HFSC再生能力，而DHT应激下敲低Fosb会加重AGA，提示ATF3-FOSB同样具有潜在的下游靶向价值。

研究意义与展望

本研究不仅从单细胞层面揭示了AGA脱发区HFSC中非经典WNT5A信号的特异性沉默，还进一步建立了“WNT5A信号减弱 → ATF3下调 → FOSB转录不足 → HFSC再生潜能受限 → AGA进展”的完整分子调控链条。通过Foxy-5、ATF3诱导、基因敲低及Fosb过表达等多层级功能实验，研究进一步证明，恢复WNT5A-ATF3-FOSB轴可增强HFSC在雄激素应激条件下的再生能力，为AGA提供了区别于传统雄激素靶向治疗的新机制视角。

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77109