Neuron：罗敏敏团队开发新型AAV平台，实现对小胶质细胞的高效、特异和持久遗传操纵

腺相关病毒（AAVs）靶向小胶质细胞仍然具有挑战性，因为转导效率低、脱靶表达以及有效载荷性能不一致。

2026年10月13日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在Neuron在线发表题为“A cross-species AAV platform for precise microglial interrogation”的研究论文。该研究开发了一套集成化、无需依赖Cre系统的AAV平台，实现了对小胶质细胞的高效、特异和持久遗传操纵。

该平台将小胶质细胞特异性调控元件MSRE、高效AAV2/9.m衣壳、基于microRNA的神经元去靶向策略以及小胶质细胞定制化密码子优化策略进行整合，为小胶质细胞研究提供了一套具有跨物种应用能力的工具体系。

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的驻留免疫细胞，在维持大脑稳态和影响神经系统疾病进展中发挥关键作用。在健康大脑中，小胶质细胞持续监视脑实质，并通过突触重塑、细胞碎片清除和营养支持来支持神经回路功能。在损伤或疾病响应中，小胶质细胞采用激活状态，促进病原体清除、组织修复和神经炎症信号传导。

尽管这些反应在急性环境中是有益的，但持续或失调的小胶质细胞激活导致慢性神经炎症，并驱动神经退行性变、脑肿瘤和其他神经系统疾病。因此，能够实现对小胶质细胞精确可靠遗传访问的工具对于剖析小胶质细胞功能和开发小胶质细胞靶向治疗策略至关重要。

机理模式图（图源自Neuron ）

在此，研究人员开发了一个集成的、不依赖Cre的AAV平台，该平台结合了一个紧凑的446-bp小胶质细胞特异性调控元件（MSRE）、一个高产量的AAV2/9.m衣壳、微小RNA介导的神经元去靶向以及一种小胶质细胞定制的密码子优化策略。直接颅内递送后，优化载体在多个小鼠脑区（包括阿尔茨海默病模型）实现了稳健、持久的转基因表达，小胶质细胞特异性超过90%。

借助多柔比星辅助递送，该平台还能在大鼠、恒河猴和人离体脑切片中实现高效且选择性的小胶质细胞靶向。密码子优化支持表达原本困难的功能性有效载荷，使钙成像、化学遗传学操控和CRISPR-Cas9介导的基因组编辑成为可能。这一跨物种工具包为研究小胶质细胞生物学和开发小胶质细胞导向的治疗策略提供了多功能资源。

该研究由北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室北京师范大学博士生于凤婷完成，通讯作者是罗敏敏教授。该论文的其他作者还包括罗敏敏实验室王睿宇博士、宣武医院博士生狄润、三博医院许可博士、王雄飞博士、栾国明博士、罗敏敏实验室博士生高进权、尚会平、袁正巍博士、戴睿成博士、吴文婷博士、翁丹玮博士、黎亨博士、于涛博士、光学影像中心高辛未、载体中心赵非博士和北京师范大学博士生张远青。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00727-0