Nature：张二荃团队证明调控昼夜节律的核心组分RUVBL2是真核生物钟的共同起源分子

24 小时的昼夜节律广泛存在于地球上的生物体中，昼夜节律在维持生理稳态和人体健康中发挥着关键作用，其紊乱可能引发睡眠障碍、肥胖、免疫力下降等问题，并增加癌症及精神疾病的风险，对人类健康构成严重威胁。

生物钟是昼夜节律的分子机制，以转录-翻译负反馈环路（transcription–translation feedback loop，TTFL）的形式发挥功能。从蓝藻到真核生物再到人类，生物钟始终精准运转。然而，单靠 TTFL 机制，难以解释真核生物的生物钟起源及其 24 小时震荡的维持，因此，昼夜节律的调控机制仍需进一步探索。

近日，国际顶尖学术期刊 Nature 发表的一项最新研究，揭示了跨越 35 亿年进化史的生物钟核心引擎——一个以“慢动作”工作的分子计时器。

该研究来自北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃团队，论文题为：The P-loop NTPase RUVBL2 is a conserved clock component across eukaryotes。

该研究证实了 RUVBL2 作为核心生物钟组分的作用，还揭示了其 ATP 酶活性如何以类似于蓝藻中的 KaiC 的机制调节真核生物的昼夜节律。这一发现丰富了真核生物钟的分子调节机制，并提出了低活性的 ATP 酶作为生物钟起源核心组分的进化假设，在进化生物学和生物钟研究领域具有重要意义。

生物钟的未解之谜

生物钟的转录-翻译负反馈环路（TTFL）模型已于 2017 年获得诺贝尔生理学或医学奖，但仍存在三大谜团：

1、能量悖论：维持 TTFL 需消耗细胞 75% 的能量，这与生命追求能量效率的本能相悖；

2、速度矛盾：人工重建的转录振荡周期仅 1.5-6 小时，远短于自然 24 小时节律；

3、进化断层：动植物的生物钟蛋白缺乏同源性，暗示了生物钟可能多次独立起源。

蓝藻的 KaiC 蛋白曾给出启示：这个每天仅水解 15 个ATP的“超慢”酶活，成就了 24 小时节律。但学界长期认为这种机制仅存于原核生物之中。

RUVBL2：真核生物的“分子计时器”

在这项最新研究中，研究团队通过大规模 CRISPR 基因筛选，发现 ATP 酶 RUVBL2 可能是真核生物版的 KaiC：

超慢酶活：每天仅水解 13 个ATP，是普通 ATP 酶的百万分之一；

精准调控：突变其 ATP 酶活性可精确调节昼夜周期（22小时→30小时）；

跨物种保守：人类、果蝇、真菌中均存在同源蛋白，与核心生物钟蛋白物理互作；

从实验室到自然界

研究团队通过多物种验证，构建完整证据链：

果蝇实验：抑制 RUVBL 的同源蛋白 Repitn，导致昼夜节律紊乱；

真菌模型：Ruvbl2 突变体在恒暗条件下完全丧失生长节律；

植物证据：拟南芥 CCA1/TOC1 生物钟蛋白与 RUVBL 存在直接互作。

这些发现表明，RUVBL2 作为保守的低活性 ATP 酶，在调控真核生物钟周期方面发挥了关键作用。 

值得一提的是，使用抗癌药物 CB-6644 抑制 RUVBL2 活性，可剂量依赖性延长昼夜周期，为开发新型生物钟调节剂指明方向。

改写教科书的新模型

基于上述发现，研究团队提出了一个新假设：在远古生命起源阶段，随着原始生物钟的出现，低活性的 P-loop ATP 酶成为生物钟系统的核心组件。在蓝藻中，KaiC 结合 KaiA 和 KaiB 组成了一个连接到 TTFL 的强大振荡器，而在真核生物中，含有 P 环的 AAA+ ATP 酶 RUVBL2 及其同源蛋白通过与 TTFL 生物钟蛋白相互作用，参与生物钟调控。KaiC 和 RUVBL2 极低的 ATP 酶活性共同决定了生物钟的 24 小时节律振荡，这一机制或许是生物钟系统进化的共同特征。

综上所述，该研究证实了 RUVBL2 作为核心生物钟组分的作用，还揭示了其 ATP 酶活性如何以类似 KaiC 的机制调节真核生物的昼夜节律。这一发现丰富了真核生物钟的分子调节机制，并提出了低活性的 ATP 酶作为生物钟起源核心组分的进化假设，在进化生物学和生物钟研究领域具有重要意义。

艺术化呈现的生物钟起源模型（由徐占聪设计完成），这个ATP酶驱动的沙漏隐喻了极慢的水解酶动力学决定了振荡的速度，促成了24小时的昼夜节律。背景中组成六聚体的RUVBL2是真菌、果蝇、植物和小鼠生物钟系统中的共同起源分子。

北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃研究员为论文通讯作者。张二荃实验室博士生廖媚妹、刘艳琴、徐占聪为论文共同第一作者。