宣武医院团队找到外周血AD特异性代谢标志物

阿尔茨海默病（AD）是引起老年人认知障碍的最常见原因。AD不仅为患者及其家庭造成痛苦，同时也会造成明显的社会和经济负担，随着我国社会进入老龄化，这一问题会愈发明显。遗憾的是目前缺少简便可靠的AD诊断方法，治疗AD的有效手段更是捉襟见肘。

为了能够及早发现AD的蛛丝马迹，许多研究者致力于发掘AD相关的早期诊断依据。目前为止，比较可信的指标有脑脊液中的生化标志物和大脑的影像学结果。但上述方式费时费力费钱，取脑脊液还需要有创操作，因此很难用于筛查AD。

此外，AD和其它类型痴呆的临床症状、病理表现以及生物学标记有一定重合，即便完成上述检查也未必能够及时诊断AD。因此，寻找方便可靠的诊断依据对于及早发现和治疗AD有着重要意义。

不同疾病会引起人体内生化代谢途径的细微变化，通过分析代谢产物，有可能会找到指向特定疾病的线索，所以部分科学家将早期诊治AD的希望寄托在了代谢产物上。此前已有研究显示外周血的代谢产物变化可能与AD相关[1]，但尚无研究证实这些变化对于AD发病的预测能力。

近期，首都医科大学宣武医院神经内科的贾龙飞副教授及其团队在Alzheimer’s & Dementia上发表了最新研究成果。他们发现在外周血中有11种代谢产物的变化仅出现于AD患者，能够有效鉴别AD和其它类型痴呆[2]。这种全新的方法无创、成本低，为诊断AD带来新的思路。

论文首页截图

研究人员采用了三组临床数据用于研究的不同阶段。

第一组数据来自北京的55名研究对象（AD患者组28人，健康对照组27人），用于筛查与AD相关的代谢产物变化。AD患者组与健康对照组平均年龄和性别比例没有显著差异。与此同时，AD组的APOEε4等位基因频率、MMSE评分、Aβ42/T-tau/P-tau水平均高于对照组（下图）。

之后他们分析了AD组和对照组的代谢组学结果。在外周血检测出的847种代谢产物中，结果显示在AD组中有7种物质出现升高（下图红色标记），77种出现下降（下图绿色标记）。基于代谢组学结果，研究者们选取了10种下降最明显的以及7种升高的代谢产物用于下一阶段的分析。

研究者们进一步分析上述变化明显的代谢产物是否能够协助诊断AD。

第二组数据来自山东、河南和广西的共185名研究对象（AD患者组93人，健康对照组92人），代谢组学结果与第一组相同。纳入年龄、性别和受教育年限因素后，结果显示，甘油磷酸胆碱、天冬氨酸等4种代谢产物水平升高，己酰肉碱、4-癸烯酰肉碱等7种代谢产物水平降低，且这些变化均与AD明确相关（如下图）。

升高的代谢产物有：甘油磷酸胆碱（A），天冬氨酸（B），羟基棕榈酸（C），胆碱（D）；降低的代谢产物有：己酰肉碱（E），4-癸烯酰肉碱（F），十四烷二烯肉碱（G），胡椒碱（H），癸酰肉碱（I），左旋乙酰肉碱（J），5-羟色胺（K）

进一步通过ROC分析发现，这11种物质变化总体结果的曲线下面积（AUC）值达到了0.97，显示能够有效区分AD组和对照组（下图左）。此外，每种单一物质的AUC值在0.63-0.73之间，即某一种代谢产物区分AD的能力较弱（下图右）。上述结果说明这11种代谢产物中的某一种变化对于诊断AD的帮助较小，而它们的组合能够有效帮助从正常人群中诊断AD。

临床诊断AD需要和其它痴呆类型仔细鉴别，如血管性痴呆（VaD），帕金森病痴呆（PDD），行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）和路易体痴呆（DLB）。因此研究者们收集了来自北京的357个研究对象的数据，根据不同痴呆类型进一步分组（AD组76人，VaD组50人，PDD组52人，bvFTD组52人，DLB组51人，健康对照组76人），用于验证上述代谢产物是否能够将AD与其他痴呆有效区分开来。

结果显示，上述11种代谢产物大多数仅在AD患者中出现改变，且变化趋势与之前结果一致（下图）。其他类型痴呆也另有各自的特征变化，例如：甘油磷酸胆碱在PDD患者中升高（A），天冬氨酸在DLB患者中升高（B），胆碱在VaD患者中升高（D），以及5-羟色胺在VaD和bvFTD患者中升高（K）。

ROC分析结果显示这11中代谢产物的变化组合能够有效区分AD和对照组（下图A），AD和非AD（下图B），以及AD和其他类型痴呆（下图C）。

综上，这11种代谢产物的组合能够准确从正常人群中诊断AD患者，且能够明确区分AD患者与其他类型的痴呆患者。这种简便可行的方法在临床中可以用于AD的鉴别诊断，方便对患者的及早诊治。此外，也可以用来从正常群体中发现AD患者，甚至可能用于大规模老龄人群中的AD筛查， 有效减轻家庭及社会负担。让我们期待关于此研究更多的可靠证据，以及未来更广泛的实际应用吧。

参考文献： 

1. Mapstone, M., et al., What success can teach us about failure: the plasma metabolome of older adults with superior memory and lessons for Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2017. 51: p. 148-155.

2. Jia, L., et al., A metabolite panel that differentiates Alzheimer's disease from other dementia types. Alzheimers Dement, 2022. 18(7): p. 1345-1356.