AD：出人意料！他汀类药物或可减轻APOE4携带者的痴呆严重程度！

他汀类药物是使用最广泛的降胆固醇药物，而除了胆固醇外，他汀类药物还能够降低C反应蛋白（CRP）水平[1]，这是一种炎症标志物，也被认为与心血管疾病有关。有研究曾发现，APOEε4对认知功能的不利影响与较低的血清CRP水平有关[2]，不过包括Meta分析在内的多项研究并未发现他汀类药物对认知功能存在不利影响[3,4]。

不过，由于消费者的频繁投诉，美国FDA在他汀类药物中添加了“黑盒警告”，提示了关于非严重的和可逆的认知相关不良事件（记忆力减退、意识混乱）的可能性，但FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处超过这些小的潜在风险增加[5]。

为了继续阐明他汀类药物对认知功能的影响，美国德克萨斯大学健康科学中心的研究人员开展了一项研究，他们发现，血浆CRP水平确实随APOEε4等位基因数量增加而下降，但是在APOEε4携带者中，他汀类药物治疗与更轻的痴呆程度有关，能够缓解APOEε4和CRP对痴呆的不良影响，这意味着，他汀类药物可能为APOEε4携带者提供了痴呆发展方面的保护作用。

研究结果发表在Alzheimer’s & Dementia杂志上[6]。

根据此前的研究结果，研究人员使用潜在变量“δ”，提供对痴呆严重程度的可量化的估计，计算模型会提取与“工具性日常生活活动能力（IADL，评估老年人或认知障碍等疾病患者在日常生活中的功能独立性）”有关的任意全面认知评估问卷组的方差值，由此得到δ，再将δ具体化为一个综合的d评分，作为被测者综合痴呆严重程度的指标。

研究使用阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）收集的数据，共纳入了104例服用他汀类药物的参与者，其中45例为APOEε4携带者。

参与者的血浆CRP水平呈正态分布，ε4等位基因的数量与CRP水平呈显著的剂量效应。他汀类药物暴露本身对CRP没有影响，但纳入了APOE的影响后的治疗与CRP水平具有显著相关性。

不同ε4等位基因数量携带者的CRP水平

事后分析显示，无论他汀类药物服用剂量多少，APOEε4携带者的CRP水平都低于未服用他汀类药物的非携带者，而且有意思的是，服用他汀类药物的非携带者和未服用他汀类药物的携带者，血浆CRP水平不具有显著差异。这些结果表明，他汀类药物对CRP的影响受APOE等位基因的调节。

按照是否服用他汀类药物和是否是APOEε4携带者分为4组，与CRP水平的关联

在APOEε4携带者中，他汀类药物对治疗与更好的d评分，即更轻的痴呆严重程度有关，而非携带者中不具有这种影响。与非携带者相比，服用他汀类药物的APOEε4携带者的痴呆严重程度并没有更高。

按照是否服用他汀类药物和是否是APOEε4携带者分为4组，对应的d评分

中介模型分析显示，在APOE与痴呆严重程度的相关性中，他汀类药物的使用具有调节作用，而血浆CRP并没有介导APOE对痴呆的影响，它具有独立的调节作用。对于他汀类药物使用者来说，CRP与痴呆严重程度具有中等强度的负相关性，对于非使用者来说，则不具有相关性。

综上所述，这项研究表明，他汀类药物的使用可以缓解APOE和CRP对痴呆严重程度的不良影响，可能为APOEε4携带者提供了痴呆发展方面的保护作用。

这一研究结果不支持FDA对于他汀类药物相关认知障碍风险的黑盒警告，因为他汀类药物与APOEε4携带者的痴呆严重程度减轻有关，且对非携带者没有影响，并且非携带者的CPR水平降低，这至少还能够带来一些心血管保护作用。

参考文献：

[1] Chu A Y, Guilianini F, Barratt B J, et al. Pharmacogenetic determinants of statin-induced reductions in C-reactive protein[J]. Circulation: Cardiovascular Genetics, 2012, 5(1): 58-65.

[2] Royall D R, Al-Rubaye S, Bishnoi R, et al. Few serum proteins mediate APOE’s association with dementia[J]. PLoS One, 2017, 12(3): e0172268.

[3] Ott B R, Daiello L A, Dahabreh I J, et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Journal of general internal medicine, 2015, 30: 348-358.

[4] McGuinness B, Craig D, Bullock R, et al. Statins for the prevention of dementia[J]. The Cochrane database of systematic reviews, 2016 (1): CD003160.

[5] https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-important-safety-label-changes-cholesterol-lowering-statin-drugs

[6] Royall, DR, Palmer, RF. Statin use moderates APOE's and CRP's associations with dementia and is associated with lesser dementia severity in ε4 carriers. Alzheimer's Dement. 2023; 1-10.