IJMS：利用人类诱导性多能干细胞揭示婴儿胱氨酸病如何导致肾衰竭，有望开发治愈这种疾病的新疗法

作为一种罕见疾病，婴儿胱氨酸病（infantile cystinosis）会极大地缩短患者的寿命。在一项新的研究中，来自美国布法罗大学的研究人员发现了肾脏一个关键组成部分的生成过程中出现的错误是如何导致婴儿胱氨酸病的。相关研究结果于2023年11月30日发表在International Journal of Molecular Sciences期刊上，论文标题为“Studies with Human-Induced Pluripotent Stem Cells Reveal That CTNS Mutations Can Alter Renal Proximal Tubule Differentiation”。

这项新的研究揭示了导致这种疾病的机制，也许可以通过基因组编辑技术CRISPR来治愈这种疾病。这样一来，目前对这些患者最有效的治疗方法---肾脏移植就可能没有必要了。

婴儿胱氨酸病是胱氨酸病最常见、最严重的类型，它的发生是胱氨酸在人体细胞内蓄积的结果。胱氨酸的积聚会损害全身细胞，尤其是肾脏和眼睛。治疗方法包括降低体内胱氨酸含量的药物，以及解决这些儿童因无法正常吸收营养物而导致的发育障碍的疗法。有些患儿需要插管进食。最终，婴儿胱氨酸病（又称肾病性胱氨酸病）患者将需要透析和肾移植。

干细胞的前景

人类诱导性多能干细胞（human-induced pluripotent stem cell, hiPSC）是一种可以分化成多种不同类型细胞的干细胞。它们在研究遗传疾病方面具有巨大潜力；缺点是分化成某些细胞类型存在问题。肾脏中的许多细胞类型就是这种情况。

但是，这些作者开发的一种新方案取得了成功。论文通讯作者、布法罗大学雅各布斯医学与生物医学科学学院生物化学教授Mary L. Taub博士说，“当对我们正常的hiPSC实行这种我们开发的分化方案时，我们能够证实肾近曲小管（renal proximal tubule）的重要生理标志物的广泛表达，其中肾近曲小管是在这种疾病中发生改变的特定肾元节段。”

这种方案涉及从健康人和婴儿胱氨酸病患者身上获取hiPSC。这些作者开发了一种培养基来培养hiPSC，该培养基包括血液中存在的少量明确成分，包括胰岛素、特定蛋白和生长因子等。Taub说，“在这些条件下及时进行这种分化方案，我们不必连续等待数周，而且是以可重复的方式进行的。”

图片来自International Journal of Molecular Sciences, 2023, doi:10.3390/ijms242317004。

这些作者能够将 hiPSC高效地分化成肾近曲小管，这种类型的肾小管在婴儿胱氨酸病以及其他肾脏疾病中受损。

Taub 说，“与其他研究不同，我们能够在肾近曲小管中保留一些对肾脏重吸收功能有重要生理意义的标志物。虽然这些标志物在正常的和源自婴儿胱氨酸病患者的 hiPSC 中都有表达，但源自婴儿胱氨酸病患者的 hiPSC的肾近曲小管生成功能受损，这模拟了婴儿胱氨酸病中的情况。”

一种潜在的治愈方法

这一发现意味着，CRISPR基因组编辑技术可能能够用于修复有缺陷的基因组，并有可能治愈这种疾病。Taub说，“正常基因可以导入源自婴儿胱氨酸病患者的 hiPSC基因组中，然后将其注射到肾脏中来取代婴儿胱氨酸病患者有缺陷的肾近曲小管。”

Taub解释说，“婴儿胱氨酸病患者的肾近曲小管退化，可能是由于程序性细胞死亡所致，因此不需要替换整个肾脏。将正常基因导入从婴儿胱氨酸病患者体内获得的hiPSC后，就能用正常的肾近曲小管替代这种疾病患者有缺陷的肾近曲小管。由于这些肾近曲小管来自患者的细胞，因此应该不会出现组织排斥问题。”

这些发现适用于肾近曲小管受损的其他肾脏疾病，包括可导致慢性肾脏疾病和肾衰竭的急性肾损伤。还需要在动物模型和体外组织培养细胞中开展进一步研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ramkumar Thiyagarajan et al. Studies with Human-Induced Pluripotent Stem Cells Reveal That CTNS Mutations Can Alter Renal Proximal Tubule Differentiation. International Journal of Molecular Sciences, 2023, doi:10.3390/ijms242317004.

Stem cell study reveals how infantile cystinosis causes kidney failure – and how to cure it
https://www.ubmd.com/about-ubmd/news.host.html/content/shared/university/news/news-center-releases/2023/12/Stem-cells-infantile-cystinosis-kidney.detail.html