Molecular Therapy：特比奈芬通过诱导dNTP饥饿和减少免疫抑制来预防结直肠癌生长

结直肠癌是第三大常见的恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的第二大原因。尽管近几十年来结直肠癌的预后不断改善，但仍有必要制定有效的治疗策略来对抗结直肠癌。广泛的研究表明，肠道微生物区系塑造适应性和先天免疫系统，这些免疫系统反过来调节炎症性肠病的发病机制和结直肠癌的发展。

以往的研究主要集中在肠道细菌在结直肠癌进展中的作用。最近有报道称，肠道真菌菌群在结直肠癌的发生发展中起作用，因为有证据表明，结直肠癌患者与霉菌群失调和真菌组成改变有关。因此，抗真菌治疗可能成为治疗结直肠癌的新策略是合理的。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35765243/

近日，来自上海交通大学的研究者们在Mol Ther杂志上发表了题为“Terbinafine prevents colorectal cancer growth by inducing dNTP starvation and reducing immune suppression”的文章，该研究证实了特比奈芬通过逆转真菌菌群失调、抑制肿瘤细胞增殖、抑制真菌诱导的MDSC侵袭和恢复抗肿瘤免疫反应来抑制结直肠癌的发生。

现有证据表明，肠道真菌的失调可能在结直肠癌的发病机制中起关键作用。研究者试图探索被批准的抗真菌药物特比奈芬逆转真菌菌群失调是否可能抑制结直肠癌的发展。瑞典的一项以人群为基础的研究确定了总共185名在确诊为结直肠癌后接受特比奈芬治疗的患者，发现与没有使用特比奈芬的患者相比，他们的死亡风险(风险比=0.50)和转移风险(风险比=0.44)都降低了。

在多种结直肠癌小鼠模型中，特比奈芬的给药降低了真菌负荷、真菌诱导的髓系来源抑制细胞(MDSC)的扩张和肿瘤负荷。未经特比奈芬治疗的小鼠粪便微生物区系移植逆转了MDSC的侵袭，部分恢复了肿瘤的增殖。

机制上，特比奈芬通过降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的比例，抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的活性，导致核苷酸合成中断、脱氧核糖核苷酸(DNTP)饥饿和细胞周期停滞，直接损害肿瘤细胞的增殖。

特比奈芬通过诱导dNTP饥饿和减少免疫抑制来预防结直肠癌生长

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.06.015

本研究基于人群研究和多种结直肠癌小鼠模型，揭示了特比奈芬的抗肿瘤作用。特比奈芬抗结直肠癌的机制可能与其抑制真菌诱导的MDSC扩增和对结直肠癌细胞产生直接的细胞毒作用有关，这两种作用均能激发抗肿瘤免疫反应，抑制癌细胞生长。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Li-Peng Hu et al. Terbinafine prevents colorectal cancer growth by inducing dNTP starvation and reducing immune suppression. Mol Ther. 2022 Jun 27;S1525-0016(22)00375-6. doi: 10.1016/j.ymthe.2022.06.015.