华中农业大学的研究者们揭示了卵泡发育的新机制和解决生育能力低下的潜在治疗靶点

亚生育是世界范围内一个日益严重的生育问题，临床上每六对夫妇中就有一对受到影响。卵巢中卵泡的数量和质量与女性的生育状况高度相关。颗粒细胞（GC）通过分泌多种生长因子和激素提供物理支持并创造微环境，对维持卵泡发育和女性生理至关重要。

GC功能异常会导致卵泡发育和排卵异常，并损害女性生育能力。因此，了解GC和卵泡发育的调节机制对于开发新的策略来消除与GC功能障碍相关的不孕或低生育能力很重要。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05759-3               

近日，来自华中农业大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“FHL2 deficiency impairs follicular development and fertility by attenuating EGF/EGFR/YAP signaling in ovarian granulosa cells”的文章，该研究表明FHL2与EGFR和Hippo/YAP信号相互作用，调节卵泡发育并维持生育能力，并阐明了卵泡发育的新机制和解决生育能力低下的潜在治疗靶点。

之前发现，四个半LIM结构域2（FHL2）的异位表达促进了卵巢颗粒细胞肿瘤的进展。然而，它在卵泡发育和生育方面的作用仍然未知。在这里，研究者证实FHL2在人类和小鼠卵巢中高度表达。FHL2免疫信号主要在卵巢GC中表达。产生了一个Fhl2敲除（KO）小鼠模型，以检测其在卵泡发育和生育中的作用。

与野生型相比，Fhl2基因敲除显著降低了雌性产仔数和后代数量。此外，Fhl2缺乏降低了卵巢大小，并损害了卵泡发育。从KO或WT小鼠中分离的GC的RNA测序分析显示，Fhl2缺失损害了多种生物功能和信号通路，如卵巢早期闭锁颗粒细胞、ErbB、Hippo/YAP等。体外研究证实Fhl2沉默抑制了GC的生长和EGF诱导的GC增殖，而其过表达促进GC增殖并减少细胞凋亡。

机制研究表明，FHL2通过与转录因子AP-1或NF-κB形成复合物，分别调节Egf和Egfr的表达。此外，FHL2缺失降低了YAP1的表达，尤其是生长卵泡GC中YAP1的活性形式（核YAP1）。EGF作为一种自分泌/旁分泌因子，不仅诱导FHL2的表达和核积累，还刺激YAP1的表达和激活。

FHL2调节GC增殖和卵泡发育的机制图。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05759-3    

综上所述，该研究证明FHL2通过与EGF/EGFR和Hippo/YAP信号通路相互作用，在调节卵泡发育和女性生育能力方面发挥着重要作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chen Wang et al. FHL2 deficiency impairs follicular development and fertility by attenuating EGF/EGFR/YAP signaling in ovarian granulosa cells. Cell Death Dis. 2023 Apr 5;14(4):239. doi: 10.1038/s41419-023-05759-3.