PNAS：从肠到肺的“抗炎信使”！重庆医科大学邹镇等发现色氨酸经肠道好菌转化为羟吲哚，远程抑制肺部CXCL13缓解ARDS
来源：iNature 2026-03-10 14:13
本研究阐明了一条在ALI/ARDS中起保护作用的、依赖于肠道菌群的肠道-肺轴通路，从而揭示了以饮食-微生物-代谢物为靶点的治疗新范式。
肠道-肺轴参与急性肺损伤（ALI）及其致命后遗症——急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生发展，然而调控这一相互作用的分子机制尚不明确。
2026年2月27日，重庆医科大学邹镇，陈承志，曹炬和邱景富共同通讯在PNAS 在线发表题为Microbial metabolite oxindole curbs acute lung injury by suppressing CXCL13的研究论文。
该研究对血浆进行的非靶向代谢组学分析显示，与健康对照相比，ARDS患者的色氨酸代谢存在显著紊乱。小鼠饮食干预实验表明，高色氨酸摄入可减轻ALI的严重程度，而色氨酸缺乏则会加剧损伤，且这种保护作用依赖于肠道菌群。16S核糖体RNA（16S rRNA）基因测序发现，ALI期间功能核心细菌约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）显著减少。补充约氏乳杆菌或其胶囊制剂可减轻ALI，但这需要饮食中色氨酸供应充足。
机制上，约氏乳杆菌将色氨酸转化为羟吲哚，后者进入肺巨噬细胞，促进芳香烃受体（AhR）与RelA结合，从而抑制RelA介导的C-X-C基序趋化因子13（CXCL13）的转录激活。基因敲除或药物抑制CXCL13均能改善ALI症状。
重要的是，患者体内羟吲哚与CXCL13的水平与ARDS严重程度相关，提示其临床意义。综上所述，本研究阐明了一条在ALI/ARDS中起保护作用的、依赖于肠道菌群的肠道-肺轴通路，该通路由膳食色氨酸衍生的羟吲哚介导，并至少部分通过抑制CXCL13发挥作用，从而揭示了以饮食-微生物-代谢物为靶点的治疗新范式。
急性肺损伤（ALI）及其严重形式——急性呼吸窘迫综合征（ARDS），其定义为急性发作的非心源性肺水肿、严重低氧血症及双侧肺部浸润。这一危及生命的病症是多种损伤的共同终末通路，包括肺炎、误吸等直接肺损伤，以及脓毒症、重大创伤等间接全身性损伤。
其死亡率持续高达35%至45%，凸显了危重症护理领域一个亟待满足的关键需求。治疗困境源于该综合征复杂且异质性的发病机制，其特征包括炎症失调、肺泡-毛细血管屏障完整性丧失以及弥漫性肺泡损伤。尽管近期完善全球诊断标准的努力旨在提高早期识别率，但同时也突显了基于发病机制的靶向治疗的明显缺失。
肠道菌群在调节机体免疫反应和代谢过程中发挥着不可或缺的作用。肠-肺轴以肠道菌群与呼吸系统之间的双向通讯为特征，是肺免疫的关键调节器，肠道代谢物可通过该轴影响远端器官功能。肠道菌群衍生代谢物在ARDS进展中的作用是一个活跃的研究领域，其中有害和保护性代谢物均以情境依赖的方式被识别。
例如，在肠道缺血-再灌注模型中，肠道来源的琥珀酸已被证明会加剧肺损伤；而色氨酸衍生的吲哚类物质则可通过激活芳烃受体（AhR）对流感病毒诱导的ALI产生保护作用。
有趣的是，在黏质沙雷菌腹腔感染模型中，发现吲哚代谢物混合物可通过AhR在腹腔巨噬细胞中发挥保护作用，这一过程受到细菌铁载体肠杆菌素的拮抗。这些观察结果凸显了在高度异质性的ARDS发病机制中，肠道微生物代谢物作用机制的特异性和复杂性。
然而，现有证据主要来源于小鼠模型和有限的临床队列，关键微生物菌株以及对ARDS进展起关键调控作用的具体色氨酸代谢物仍不明确。
模式机理图（图片源自PNAS ）
为明确肠道代谢物在ARDS中的作用，作者建立了一个专门的ARDS临床队列，纳入了重症肺炎和脓毒症这两种最常见病因的患者。整合多组学与功能分析揭示了色氨酸代谢失调，并鉴定出约氏乳杆菌（L. johnsonii）为将色氨酸转化为羟吲哚的关键细菌。
羟吲哚易位至肺巨噬细胞，通过AhR依赖途径抑制CXCL13，并与疾病严重程度相关。本研究阐明了一条具有临床相关性的“约氏乳杆菌-羟吲哚-AhR-CXCL13”轴，该轴将肠道代谢与ARDS肺部炎症联系起来。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2519332123
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