iScience：科学家揭示牙龈卟啉单胞菌在口腔肿瘤耐药发生过程中扮演的关键角色

牙龈卟啉单胞菌（P.g，Porphyromonas gingivalis）感染促进口腔肿瘤生长或低于细胞死亡背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志iScience上题为“Opportunistic pathogen Porphyromonas gingivalis targets the LC3B-ceramide complex and mediates lethal mitophagy resistance in oral tumors”的研究报告中，来自南卡罗来纳医科大学等机构的科学家们通过研究揭示了牙龈卟啉单胞菌如何干扰化疗诱导的线粒体自噬（mitophagy），从而促进口腔癌肿瘤对药物治疗作用产生耐受性。

文章中，研究人员揭开了牙龈卟啉单胞菌如何促进化疗耐受性背后的分子机制；该菌是一种存在于口腔中的细菌，在健康人口腔中，牙龈卟啉单胞菌及其他致病菌会受到有益菌群的抑制，但当这一平衡被打破时，牙龈卟啉单胞菌就会成为引起牙周炎的主要原因，牙周炎是一种非常严重的牙龈疾病，其会破坏牙龈和支持牙齿的骨骼；牙龈卟啉单胞菌能进入并在口腔黏膜的的第一道细胞中存活，随后其就会侵入更深的组织并发生全身扩散，如今越来越多的研究证据表明，牙龈卟啉单胞菌参与到了诸如阿尔兹海默病、糖尿病和胃肠道癌症等多种人类疾病的发生过程中。

此外研究人员还发现，感染牙龈卟啉单胞菌的口腔癌患者的预后往往较差，本文中，研究人员描述了这一过程是如何发生的，他们重点分析了在口腔鳞状细胞癌中，细胞内的牙龈卟啉单胞菌是如何阻止神经酰胺依赖性的线粒体自噬过程的。线粒体自噬噬一种特殊的自噬形式，其是损伤线粒体的移除过程，神经酰胺是一种在启动致死性线粒体自噬过程中扮演关键角色的鞘脂类。

科学家揭示牙龈卟啉单胞菌在口腔肿瘤耐药发生过程中扮演的关键角色

图片来源：iScience (2024). DOI:10.1016/j.isci.2024.109860

研究者Yilmaz说道，我们都知道牙龈卟啉单胞菌会干扰致死性的自噬过程，从而促使细胞不会发生死亡，而这并不是我们想要的；我们需要理解细菌的哪一部分能与这些宿主分子相互作用从而产生耐药性，或者产生抵御致死性线粒体自噬的保护作用。在绕过了几个死胡同后，研究人员锁定了菌毛（fimbriae），其是细菌外部突出的毛状蛋白结构，毛状结构的功能就是感知或同步运动从而移动液体或物体，而菌毛则在吸附功能上扮演着重要角色。

研究人员在多种情况下在细菌中已经对这种分子进行了大量研究，比如吸附到其它细菌上，吸附到胶原蛋白和纤维蛋白原上等，但其并不是会吸附到任何物体上。研究者Ogretmen的实验室重点关注具有生物活性的鞘脂类的调节作用和功能，他们想找到发生相互作用的地方，如今研究人员利用预测分析技术识别出了肽束和神经酰胺药物之间的强烈相互作用。因为研究人员并不知道微生物如何抑制这种化疗效应，于是他们尝试了很多研究，最后发现或许应该试试这种蛋白。

随后的研究结果表明，菌毛能将自身吸附到线粒体自噬膜上的特殊蛋白上，并会阻断神经酰胺药物的附着点，从而阻断致死性的线粒体自噬。那么研究人员的下一个目标就是是否能利用抗生素来抑制这种突起蛋白从而使其无法产生干扰作用；研究者Yilmaz说道，另一个问题就是菌毛的改变如何影响其对线粒体自噬的干扰，牙龈卟啉单胞菌有很多菌株，不同菌株的菌毛结构都可能会发生修饰，从而影响其与宿主靶向性分子之间的相互作用。

综上，本文研究结果揭示了牙龈卟啉单胞菌在口腔肿瘤促生存角色中的关键分子机制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Megan Sheridan，Nityananda Chowdhury，Bridgette Wellslager, et al. Opportunistic pathogen Porphyromonas gingivalis targets the LC3B-ceramide complex and mediates lethal mitophagy resistance in oral tumors, iScience (2024). DOI:10.1016/j.isci.2024.109860