Science：揭示SLFN2基因保护T细胞免受氧化应激机制
来源：本站原创 2021-05-14 14:56
2021年5月14日讯/生物谷BIOON/---被同源抗原（cognate antigen）和共刺激（costimulation）激活的幼稚T细胞（naïve T cell）增殖并分化为效应T细胞。这种从静止状态到增殖状态的转变需要细胞代谢的深刻变化，特别是糖酵解、谷氨酰胺分解（glutaminolysis）和线粒体代谢的增加，以产生高水平的5'-
2021年5月14日讯/生物谷BIOON/---被同源抗原（cognate antigen）和共刺激（costimulation）激活的幼稚T细胞（naïve T cell）增殖并分化为效应T细胞。这种从静止状态到增殖状态的转变需要细胞代谢的深刻变化，特别是糖酵解、谷氨酰胺分解（glutaminolysis）和线粒体代谢的增加，以产生高水平的5'-三磷酸腺苷（ATP）。T细胞依赖于翻译爆发（translational burst）来产生支持代谢增加的代谢酶，并产生克隆T细胞后代的蛋白成分及其细胞因子。矛盾的是，为生长和增殖提供能量的代谢过程也产生活性氧（ROS）。ROS能够诱发氧化应激，从而导致翻译抑制。另一方面，ROS在T细胞受体（TCR）信号转导中发挥第二信使的作用，对增殖和效应功能的产生至关重要。这表明为了保持ROS的信号转导活性，除了简单地降低T细胞中的ROS水平外，还可能在多个层面上出现抵抗氧化应激的保护机制。
通过对影响免疫力的突变进行小鼠正向遗传筛选，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员以前发现了Schlafen 2（Slfn2）基因的隐性突变，该隐性突变导致对细菌和病毒感染的易感性升高，并导致T细胞数量减少，无法对感染和各种增殖性刺激作出反应。在一项新的研究中，这些作者旨在通过产生具有T细胞特异性的Slfn2缺失的小鼠来研究SLFN2在T细胞中的分子功能。相关研究结果发表在2021年5月14日的Science期刊上，论文标题为“SLFN2 protection of tRNAs from stress-induced cleavage is essential for T cell–mediated immunity”。
T细胞特异性SLFN2缺失的小鼠对T细胞依赖性抗原免疫和小鼠巨细胞病毒感染表现出受损的体液免疫反应和细胞免疫反应。这些缺陷源于CD4+和CD8+T细胞对TCR刺激的增殖反应受损，尽管在SLFN2缺失的T细胞中可以正常诱导TCR信号转导事件。在TCR刺激后，SLFN2缺失的T细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）是正常的，但是这些细胞无法在外源性IL-2的作用下增殖，这表明IL-2受体（IL-2R）信号转导有缺陷。IL-2的促有丝分裂作用的消失是由于IL-2R的β链和γ链在翻译水平上未发生上调的结果。在体内和体外， SLFN2缺失的T细胞对TCR激活的翻译反应均受到损害。
SLFN2保护tRNA免受氧化应激诱导的切割，从而阻止tRNA片段(tiRNA)的翻译抑制，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4220。
细胞氧化应激反应包括由血管生成素（Angiogenin, ANG）产生的转移RNA (tRNA)片段对翻译的抑制，其中ANG是一种应激诱导的tRNA导向核糖核酸酶（RNase）。ANG在tRNA的反密码子环内进行切割，产生长30～40个核苷酸的tRNA片段（tiRNA）。为了应对TCR激活，SLFN2缺失的T细胞积累了tiRNA，这种tiRNA积累可以通过抗氧化剂处理或者ANG敲降或抑制来减少。此外， SLFN缺失的T细胞在激活后的全局翻译速率可以通过抗氧化剂处理或ANG敲降而得到拯救。SLFN2直接与tRNA结合，但对它们没有核酸溶解活性（nucleolytic activity），这与其他SLFN蛋白不同。SLFN2与tRNA的结合阻止了ANG对tRNA的切割，从而避免了tiRNA的积累和tiRNA介导的翻译抑制。
综上所述，这些作者描述了一种保护机制，通过这种机制，SLFN2保护tRNA免受氧化应激诱导的裂解，从而阻止T细胞激活时产生的ROS的翻译抑制作用。值得注意的是，SLFN2在ROS产生本身的下游发挥作用，使ROS在T细胞代谢和信号转导中的功能保持不变。他们确定ANG是一种应激激活的RNase，它在T细胞中的作用可被SLFN2拮抗。这些数据进一步支持了SLFN家族成员在调节RNA和翻译方面的关键作用。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Tao Yue et al. SLFN2 protection of tRNAs from stress-induced cleavage is essential for T cell–mediated immunity. Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4220.
Zhangli Su et al. De-stressing the T cells in need. Science, 2021, doi:10.1126/science.abi7265.
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