Nat Immunol：发现负责引导CAR-T细胞迁移到肿瘤中的蛋白分子

免疫疗法，特别是治疗癌症的CAR-T细胞疗法，正在延长许多患者的生命。但有时这种疗法中的CAR-T细胞会随机迁移到它不应该去的地方，塞进肺部或其他非癌变组织，并导致毒副作用。在一项新的研究中，来自美国罗切斯特大学等研究机构的研究人员发现了负责引导T细胞迁移到肿瘤中的分子，从而为科学家们改进这一突破性疗法创造了条件。相关研究结果于2023年4月17日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors”。

论文通讯作者、罗切斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所的Minsoo Kim博士说，下一步是找到一种能够操纵关键T细胞蛋白ST3GAL1的药物。Kim说，如果研究按计划进行，可能能够将这样的药物添加到CAR -T细胞治疗方案中，以确保T细胞正确地靶向它们的靶标。他的实验室正在与罗切斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所的其他研究人员合作，筛选能够完成这一壮举同时也将威胁生命的副作用的风险降到最低的药物。

Kim说，“你可以开发出非常强大的治疗方法。但是如果它们不能到达它们的靶标，或者它们去了错误的地方，这就不能实现你想要的结果。”

利用患者自身的免疫系统来消灭癌症已成为癌症治疗中最有希望的进展之一。CAR-T细胞疗法涉及提取患者自己的T细胞，并在体外对它们进行重编程使之识别癌症。一旦这些经过重编程的T细胞被输注回患者体内，它们就像一种“活体药物”，寻找癌细胞上的蛋白进行攻击。

据美国国家癌症研究所的说法，CAR-T细胞疗法只被批准用于治疗血癌，包括某些形式的淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。Kim解释说，经过重编程的T细胞更容易漂移到血液中的癌症热点，但是找到它们找到迁移到乳腺癌、肺癌、脑癌或黑色素瘤等实体瘤的途径则完全不同。T细胞必须更努力地工作，才能穿过组织和器官迁移并识别实体瘤。

hHER2 CAR-T细胞检测及体内分布。图片来自Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01498-x。

Kim说，事实上，在实体瘤中测试这种免疫疗法的临床试验并不那么有利。这项新的研究表明，在对T细胞进行重编程的过程中发生了一些事情，使它们的归巢特性变得迟钝。

自2019年以来，Kim及其同事们一直在研究CAR-T细胞疗法的不利影响，特别是当T细胞停留在非癌变组织中时会发生什么。

Kim说，他们通过“无偏见的基因组筛选”发现了表达ST3GAL1的关键迁移控制基因。这些作者使用前沿的CRISPR技术对数千个在T细胞中表达的基因进行编辑，然后在近四年的时间里，在小鼠模型中逐一测试了这些基因的迁移控制能力。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yeonsun Hong et al. ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors. Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01498-x.