Cell子刊：间歇性生酮饮食促进大脑健康，增强突触可塑性，改善认知衰老

近日，美国巴克老龄化研究所的研究人员在" Cell Reports Medicine "期刊上发表了一篇题为" Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice "的研究论文。

研究显示，间歇性生酮饮食可改善老年小鼠的大脑功能，改善记忆力并增强突触功能，酮体（BHB）不仅作为能量来源发挥着关键作用，而且作为信号分子也发挥着关键作用，为间歇性生酮饮食调节大脑功能的分子机制和生物过程提供了新的见解。

在这项研究中，研究人员通过行为、电生理和生物化学的方法，分析了从老年阶段开始的短期间歇性生酮饮食治疗，对老年小鼠大脑功能的影响。

研究人员将老年小鼠（20-23个月）随机分配到对照饮食（CD）或间歇性生酮饮食（KD）组中，为期4个月，间歇性生酮饮食方案为一周对照饮食一周生酮饮食交替，此前已证明不会导致肥胖。

生酮饮食的小鼠摄入的热量中90%来自脂肪，10%来自蛋白质，而对照饮食的小鼠摄入的蛋白质量相同，但脂肪只有13%。

结果发现，与对照组相比，4个月的间歇性生酮饮食显著降低了血糖，并增加了血清β-羟基丁酸（BHB）浓度。

降低了血糖，并增加了BHB浓度

对小鼠认知和行为测试发现，与对照组相比，间歇性生酮饮食组小鼠表现出总体运动能力增加，空间学习和长期记忆力更好，表明间歇性生酮饮食干预可以改善大脑和运动功能。

改善大脑和运动功能

进一步电生理分析发现，间歇性生酮饮食干预可以改善老年小鼠海马突触可塑性，与对照组相比，间歇性生酮饮食组的长时程增强（LTP）幅度增加了15%，表明间歇性生酮饮食干预引起的LTP反应部分逆转了老年动物随年龄降低的可塑性。

长时程增强（LTP）是突触传递功能可塑性的重要表现形式，是研究学习与记忆的细胞模型，是学习和记忆形成的基础。LTP本质上是为了应对活动增加而强化突触，这一过程对于大脑的可塑性至关重要。

此外，与对照组相比，间歇性生酮饮食组老年小鼠的树突复杂性显著增加，皮质神经元表现出树突复杂性扩大。

增加树突复杂性

对机制分析发现，间歇性生酮饮食干预导致突触蛋白质发生巨大变化，长期间歇性生酮饮食干预的老年小鼠的一种特殊的信号通路蛋白激酶A（PKA）被激活。

随后对分离的细胞分析显示，生酮饮食中产生的主要酮体BHB似乎正在激活这一通路，这表明酮体（BHB）不仅作为能量来源发挥着关键作用，而且作为信号分子也发挥着关键作用。

研究人员表示，虽然BHB不是唯一起作用的分子，但我们认为这是了解生酮饮食和酮体如何发挥作用的重要部分，这项研究首次将酮体的深层分子机制与改善衰老大脑联系了起来。

未来，研究人员将分析是否可以通过单独使用BHB来实现同样的记忆保护，亦或是直接操纵蛋白激酶A来提供益处，如果可以实现，我们最终甚至不需要吃生酮饮食，也更不需要生酮饮食相关的副产品。

总之，研究为间歇性生酮饮食调节大脑功能的分子机制和生物过程提供了新的见解，表明间歇性生酮饮食有助于促进大脑健康和改善认知衰老，即使在晚年干预也是如此。