Nat Metab：天津医科大学常永生等合作揭示冷刺激下的“产热开关”
来源：iNature 2026-09-17 11:57
这些发现表明ALKBH5将产热信号转导至肌酸驱动的产热，可作为治疗肥胖的潜在靶点。
肥胖的本质是能量摄入与消耗的长期失衡。除了运动增加消耗外，机体还存在一种重要的产热机制—非颤抖性产热（non-shivering thermogenesis），主要由棕色脂肪和米色脂肪（统称产热脂肪）介导。非颤抖性产热有助于增加能量消耗，可作为对抗肥胖的潜在疗法。
2026年9月8日，天津医科大学常永生、Zhang Yinliang、西湖大学Gai Xiaochen、首都医科大学Zhao Dong共同通讯在Nature Metabolism（IF=27.5）在线发表题为ALKBH5 activates creatine-driven thermogenesis by stabilizing CKB mRNA in response to cold” 的研究论文。
该研究发现，冷刺激下脂肪m⁶A去甲基化酶ALKBH5经NE-cAMP-PKA-CREB通路被诱导，通过去甲基化CKB mRNA、阻止YTHDF2介导的降解，激活不依赖UCP1的肌酸产热，从而增加能量消耗、抵抗肥胖，为肥胖治疗提供新靶点。
脂肪组织，包括棕色、米色和白色脂肪，是能量平衡和代谢稳态的核心调控者。棕色脂肪细胞存在于离散的棕色脂肪组织（BAT）库中。米色脂肪细胞和白色脂肪细胞分布于白色脂肪组织库中。
米色脂肪细胞可响应寒冷暴露从白色样表型转变为棕色样表型。在功能上，白色脂肪细胞主要储存多余能量，而棕色和米色脂肪细胞（产热脂肪细胞）则消耗储存的能量。当能量储存与消耗之间长期失衡时，就会发生肥胖。
产热脂肪细胞充当代谢汇，消耗血液中的宏量营养素，如脂肪酸、葡萄糖和氨基酸。这些细胞具有独特的代谢功能，通过解偶联蛋白1（UCP1）将宏量营养素氧化产生的质子动力势与ATP合成解偶联，和/或通过无效循环耗散储存在质子动力势中的能量。
这些机制赋予产热脂肪细胞响应寒冷刺激产生热量的巨大能力，这一过程称为非颤抖性产热。脂肪细胞的这种独特产热能力与肥胖及其并发症呈强烈负相关。因此，揭示非颤抖性产热的分子机制对于识别可能改善代谢健康的临床靶点具有重大意义。
冷刺激ALKBH5调节脂肪细胞生热的模型（图源自Nature Metabolism ）
在此，研究人员表明脂肪组织N6-甲基腺苷（m⁶A）去甲基化酶ALKBH5响应寒冷和肾上腺素能刺激，以不依赖于UCP1的方式诱导非颤抖性产热。脂肪特异性Alkbh5敲除降低了产热能力，增加了肥胖易感性，并破坏了雄性和雌性小鼠的葡萄糖稳态。相反，在产热脂肪中过表达Alkbh5增加了能量消耗并改善了全身代谢。
此外，脂肪ALKBH5表达与人类肥胖呈负相关。在机制上，ALKBH5在产热刺激下由cAMP/PKA/CREB通路转录诱导。ALKBH5对CKB mRNA上的m⁶A进行去甲基化，阻止YTHDF2介导的其降解，从而增强野生型和Ucp1敲除小鼠中肌酸代谢介导的产热。这些发现表明ALKBH5将产热信号转导至肌酸驱动的产热，可作为治疗肥胖的潜在靶点。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01592-y
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