《自然·神经科学》：西安交大杨铁林/郭燕团队证实，脑影像表型与精神疾病之间存在因果关系！

精神疾病是一类因大脑功能失调而导致在情感、认知或行为上存在障碍的疾病，给个人、家庭和社会都带来沉重负担[1]。

许多观察性研究表明，精神疾病患者的大脑与健康人群大脑相比，具有一定的差异[2]。在磁共振成像中，一些脑影像表型（IDP）与某些精神疾病存在相关性，如脑岛和前扣带回喙部厚度减小与青少年焦虑症相关[3]，颞叶和顶叶厚度减少与精神分裂症相关[4]等等。

然而，传统的观察性研究无法区分正向和反向因果关系（即暴露和结局的时间顺序）以及残留的混杂因素，这限制了对大脑结构变化与精神疾病之间因果关系的深入理解。

近日，西安交通大学杨铁林与郭燕团队在《自然·神经科学》杂志发表重磅研究成果[5]，让我们对大脑结构变化与精神疾病之间的关系有了更深入的理解。

他们通过对英国生物数据库参与者的数据进行双向两样本孟德尔随机化（MR），评估了10种精神疾病与587个脑影像表型之间的因果关系，发现了9个脑影像表型（如大钳的神经突方向离散度、上额枕束的各向异性分数以及第三脑室体积等）是精神分裂症、神经性厌食症和双相情感障碍的风险因素（正向因果关系）。

同时，研究人员还发现精神分裂症会导致额下回眶部的表面积和体积的增加（反向因果关系）。此外，相关研究成果还以数据库的形式向所有研究者进行了共享（http://www.bigc.online/BrainMR/）。

论文首页截图

在了解研究的具体内容之前，咱们得介绍下本研究所使用的方法——孟德尔随机化（MR）。

传统的观察性研究（主要是横断面研究）在同一时间点收集暴露和结局的数据，得出的结论严格来说无法获得因果关系（暴露和结局哪个是因，哪个是果）。前瞻性队列研究的确可以检验因果关系，但是暴露和结局之间的混杂因素难以完全去除。

MR则是通过引入基因型作为工具变量，来推断暴露和结果之间的因果关系的一种流行病学方法[6]。由于不同的基因型决定不同的中间表型（暴露），MR用基因型对疾病的因果效应来替代暴露对疾病的因果效应。由于等位基因在分离组合时遵循随机的原则，因此基因型-疾病的因果效应理论上不受混杂因素和反向因果关系的干扰（类似于基于基因型的随机对照研究）。

研究人员先从33224名英国生物数据库参与者的脑部影像数据中，提取了587个可靠的脑影像表型；然后获取了10种精神疾病（注意力缺陷多动症、神经性厌食症、焦虑症、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、精神分裂症和抽动症）的全基因组关联研究（GWAS）数据（样本量从9725到161405）。

研究设计图

在对暴露数据样本与结局数据样本进行独立性检验及筛选出合适的中间变量后，研究人员首先进行了正向MR分析。

在正向MR分析中，研究人员发现9个脑影像表型与3种精神疾病（精神分裂症、神经性厌食症和双相情感障碍）存在因果关系。

正向MR分析显示9个IDP与3种精神疾病存在因果关系

对于精神分裂症，4个大脑结构（大钳、胼胝体毡[胼胝体内矢状层]、上额枕束和第三脑室）的5个脑影像表型对其有因果效应。

第一个是大钳（胼胝体辐射线枕部，连合纤维，通过胼胝体压部连接两个大脑半球的枕叶皮质）的神经突方向离散度（OD，反映了神经突纤维密度和方向的指标），每增加1个标准差，精神分裂症风险降低32%。这是首次发现大钳的神经突方向离散度越高，精神分裂症风险越低，这其中的内在机制值得进一步研究。

其次是胼胝体毡（穿过胼胝体压部的连合纤维，连接大脑半球两侧的颞下回）的平均扩散系数（MD，通过水在各个方法扩散评估结构完整性的指标），每增加1个标准差，精神分裂症风险增加35%。这与先前的一项观察性研究结果（精神分裂症患者胼胝体毡的平均扩散系数比健康人群更高）相一致[7]。

接着是右侧上额枕束（同侧半球联络纤维，具有视觉处理和空间意识的潜在功能）的各向异性分数（FA，评估白质完整性），每减少1个标准差，精神分裂症的风险增加21%；而左侧上额枕束各向异性分数每减少1个标准差，精神分裂症的风险增加23%。这也与先前的报道相一致[8]。此外，伴有幻听的精神分裂症患者右侧上额枕束的各向异性分数降低。

最后是第三脑室体积，其每增加1个标准差，精神分裂症风险增加16%。这可能与第三脑室周围结构如丘脑、纹状体和岛叶等的萎缩密切相关[9]。

对于神经性厌食症，则有3个脑影像表型与其有因果效应。左侧上放射冠（投射纤维，通过内囊将顶叶和脑干相连）平均扩散系数每增加1个标准差，神经性厌食症风险增加26%。此外，右侧上放射冠细胞内体积分数（ICVF，反应神经轴突密度）每增加1个标准差，神经性厌食症的风险降低18%（左侧上放射冠细胞内体积分数效应相似）。

对于双相情感障碍，研究人员发现左侧伏隔核（位于基底核与边缘系统交界处，在认知、情感中起重要作用[10]）的体积每增加1个标准差，双相情感障碍风险降低达46%。这也与先前的多项研究结果相一致[11, 12]。

分析完正向MR，研究人员还进行了反向MR，即评估精神疾病与脑影像表型的因果效应。结果显示，精神分裂症对2个脑影像表型具有因果效应：精神分裂症可导致额下回眶部（与语言和理解功能有关）的表面积和体积增加。先前已有研究表明，精神分裂症患者右侧额下回眶部表面积发生了显著增加，然而体积的变化报道结果并不一致[13]。

反向MR结果

最后，研究人员将研究成果整合到了一个开放的在线数据库中（http://www.bigc.online/BrainMR/），以共享此研究成果。

总的来说，研究人员通过双向两样本MR分析，揭示了脑影像表型与精神疾病之间的潜在因果关系，有助于在脑影像上更好地预测和干预精神疾病的潜在风险，有助于精神疾病的早期预防、病因诊断和治疗。

参考文献

1.Charlson F, van Ommeren M, Flaxman A, Cornett J, Whiteford H, Saxena S: New WHO prevalence estimates of mental disorders in conflict settings: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2019, 394(10194):240-248.

2.Miller KL, Alfaro-Almagro F, Bangerter NK, Thomas DL, Yacoub E, Xu J, Bartsch AJ, Jbabdi S, Sotiropoulos SN, Andersson JL et al: Multimodal population brain imaging in the UK Biobank prospective epidemiological study. Nat Neurosci 2016, 19(11):1523-1536.

3.Suffren S, Chauret M, Nassim M, Lepore F, Maheu FS: On a continuum to anxiety disorders: Adolescents at parental risk for anxiety show smaller rostral anterior cingulate cortex and insula thickness. J Affect Disord 2019, 248:34-41.

4.Rimol LM, Hartberg CB, Nesvag R, Fennema-Notestine C, Hagler DJ, Jr., Pung CJ, Jennings RG, Haukvik UK, Lange E, Nakstad PH et al: Cortical thickness and subcortical volumes in schizophrenia and bipolar disorder. Biol Psychiatry 2010, 68(1):41-50.

5.Guo J, Yu K, Dong S-S, Yao S, Rong Y, Wu H, Zhang K, Jiang F, Chen Y-X, Guo Y et al: Mendelian randomization analyses support causal relationships between brain imaging-derived phenotypes and risk of psychiatric disorders. Nature Neuroscience 2022.

6.Davey Smith G, Hemani G: Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet 2014, 23(R1):R89-98.

7.Lu LH, Zhou XJ, Keedy SK, Reilly JL, Sweeney JA: White matter microstructure in untreated first episode bipolar disorder with psychosis: comparison with schizophrenia. Bipolar Disord 2011, 13(7-8):604-613.

8.Kelly S, Jahanshad N, Zalesky A, Kochunov P, Agartz I, Alloza C, Andreassen OA, Arango C, Banaj N, Bouix S et al: Widespread white matter microstructural differences in schizophrenia across 4322 individuals: results from the ENIGMA Schizophrenia DTI Working Group. Mol Psychiatry 2018, 23(5):1261-1269.

9.Brugger SP, Howes OD: Heterogeneity and Homogeneity of Regional Brain Structure in Schizophrenia: A Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2017, 74(11):1104-1111.

10.Floresco SB: The nucleus accumbens: an interface between cognition, emotion, and action. Annu Rev Psychol 2015, 66:25-52.

11.Ohi K, Ishibashi M, Torii K, Hashimoto M, Yano Y, Shioiri T: Differences in subcortical brain volumes among patients with schizophrenia and bipolar disorder and healthy controls. J Psychiatry Neurosci 2022, 47(2):E77-E85.

12.Dickstein DP, Milham MP, Nugent AC, Drevets WC, Charney DS, Pine DS, Leibenluft E: Frontotemporal alterations in pediatric bipolar disorder: results of a voxel-based morphometry study. Arch Gen Psychiatry 2005, 62(7):734-741.

13.Francis AN, Seidman LJ, Jabbar GA, Mesholam-Gately R, Thermenos HW, Juelich R, Proal AC, Shenton M, Kubicki M, Mathew I et al: Alterations in brain structures underlying language function in young adults at high familial risk for schizophrenia. Schizophr Res 2012, 141(1):65-71.