《自然·生物技术》：肠癌靶向型抗生素治疗诞生！科学家研发新型抑癌抗生素，靶向杀伤促结直肠癌细菌，“交叉免疫”激活T细胞

在Nature Biotechnology上，北卡罗来纳大学团队发表的最新研究成果正是如此：用专门设计的脂质体抗生素（核心成分为替硝唑），杀伤与结直肠癌（CRC）发生发展高度相关的特定细菌，就可以借助“交叉免疫”激活T细胞，让它们把癌细胞和细菌一网打尽，且这种干预策略也不会使肠道菌群失调[1]。

论文首页截图

几年前就有登上《自然》和《科学》的重磅研究显示，微生物（细菌或噬菌体）来源的人类白细胞抗原（HLA）分子，也会出现在癌细胞表面，且能够被本职工作是抗癌的T细胞所识别，意味着微生物和癌症之间存在“交叉免疫”[2-3]。

北卡团队由此推测，杀灭肿瘤内的微生物，有可能使更多微生物和癌细胞共享的抗原表位被暴露，更好地激活免疫应答，这种思路其实和免疫治疗联合放疗、化疗比较相似，其它手段造成杀伤后释放的抗原，就能增敏免疫治疗。

不过要达成精准杀灭肿瘤内微生物的目标，靠传统广谱抗生素显然不行，需要的是精准给药、强效打击，为此研究团队开发了名为LipoAgTNZ的新型抗生素，它的核心成分是银-替硝唑复合物，并由纳米脂质体包裹，以精准递送到肿瘤部位。

之所以选择替硝唑，就得从研究团队锁定微生物“嫌疑人”的过程说起了：研究团队首先分析了3.6万余例接受手术的肠癌患者资料，发现手术前患者使用过针对厌氧微生物的抗生素（替硝唑等硝基咪唑类药物或林可霉素），与术后肿瘤复发或死亡风险降低25.5%相关，这和肠癌标准辅助化疗都有得一拼。

针对厌氧微生物的抗生素，对肠癌患者存在“保护效应”

进一步实验和分析显示，在乏氧条件下“入侵”肠癌内部的细菌主要是具核梭杆菌（F. nucleatum），它们能使肠癌在小鼠身上的生长速度暴增30倍（对比缺少该菌的小鼠），且同时存在于原发肿瘤、淋巴结侵犯和远处转移灶中，它们显然是要重点打击的对象，那么就该轮到LipoAgTNZ出手了。

肠癌内的具核梭杆菌对肿瘤发生发展或意义重大

研究团队对肠癌模型小鼠（已感染具核梭杆菌）使用LipoAgTNZ治疗，不仅能迅速清除具核梭杆菌及大肠埃希菌（E. coli Nissle）等定植微生物，还使小鼠长期存活率达到71%，远高于对照组，且这种效应与肠道内具核梭杆菌无关。

而LipoAgTNZ杀灭微生物并激活免疫应答的假说，也同时得到了证实：肠癌内浸润的CD3+/CD8+T细胞及CD44+CD62+记忆T细胞均显著增多，它们还能抵抗住肿瘤再挑战，而不利于抗肿瘤免疫的M2型肿瘤相关巨噬细胞则明显减少；如提前清除掉小鼠体内的CD4+/CD8+T细胞，LipoAgTNZ的功效也就不存在了。

LipoAgTNZ治疗可改善肠癌模型小鼠生存率，且肿瘤浸润免疫细胞增多

对肠癌最常见的远处转移——肝转移，LipoAgTNZ也能通过清除定植微生物，起到相似的抑癌作用。研究团队还专门拿临床常规治疗具核梭杆菌感染的抗生素联合疗法（硝基咪唑类药物+头孢菌素）做实验，发现联合治疗会使肠道菌群失调，进而影响免疫应答，而LipoAgTNZ治疗不会破坏肠道菌群稳态。

最后，研究团队分析了LipoAgTNZ杀伤具核梭杆菌，进而激活免疫应答的全过程，证实了“交叉免疫”激活T细胞的假说：经LipoAgTNZ处理被激活的CD8+T细胞，确实有相当一部分能识别具核梭杆菌来源的抗原肽（由HLA-I类1分子呈递），其中就有细菌与肠癌共享的抗原肽，所以T细胞才能来个一网打尽。

LipoAgTNZ杀伤具核梭杆菌，释放了可被T细胞识别的细菌来源新抗原

要知道，肠癌免疫治疗此前收效不佳，正是因为肠癌大多为微卫星稳定型（MSS）肿瘤，缺少可被免疫系统识别的新抗原，所以北卡团队此次的研究还真是急临床之所急。杀灭微生物就能让冷肿瘤变热肿瘤，这路子未来可很有前景啊。

参考文献：

[1]Wang M, Rousseau B, Qiu K, et al. Killing tumor-associated bacteria with a liposomal antibiotic generates neoantigens that induce anti-tumor immune responses[J]. Nature Biotechnology, 2023.

[2]Kalaora S, Nagler A, Nejman D, et al. Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma[J]. Nature, 2021, 592(7852): 138-143.

[3]Fluckiger A, Daillere R, Sassi M, et al. Cross-reactivity between tumor MHC class I–restricted antigens and an enterococcal bacteriophage[J]. Science, 2020, 369(6506): 936-942.