孕期接触尼古丁危害有多大？最新大脑类器官研究：尼古丁或改变胎儿神经发育，与后代情绪、焦虑障碍紧密相关！
来源：生物谷原创 2025-02-25 14:43
本研究利用人类大脑类器官模型发现，孕期尼古丁暴露会急性改变神经发育、神经递质相关分子标记及转录组，部分影响持续至类器官成熟后期，与情绪和焦虑障碍相关分子表型有关。
在当今社会，随着人们健康意识的提升，传统香烟的使用率有所下降。然而，电子烟的兴起却带来了新的问题，尤其是在育龄女性群体中，电子烟的使用呈增长态势。这一现象令人担忧，因为孕期尼古丁暴露（PNE）会严重干扰胎儿的正常发育，与后代的情绪和焦虑障碍等问题密切相关。不过，以往的研究大多依赖临床人群和动物模型，存在一定的局限性，临床研究可能受多种因素干扰，动物实验又因物种差异，难以完全反映人类胎儿的真实情况。
最近，一项发表于Front Pharmacol的研究Chronic nicotine exposure induces molecular and transcriptomic endophenotypes associated with mood and anxiety disorders in a cerebral organoid neurodevelopmental model利用大脑类器官模型，模拟孕期尼古丁暴露环境，深入探究其对神经发育的影响。
从短期影响来看，尼古丁对大脑类器官的作用较为明显。在细胞层面，高剂量（10 μM）的尼古丁显著增加了凋亡细胞死亡标记物CCasp3的表达，同时，早期神经元标记物CTIP2也显著增多。这表明高剂量尼古丁在发育早期具有细胞毒性，不仅导致细胞死亡数量上升，还促使早期神经元数量异常增加，这可能会打乱正常的神经发育进程。
图 1：尼古丁在第42天显著增加细胞死亡和早期生成神经元的数量
在神经递质受体方面，尼古丁表现出选择性的影响。研究发现，并非所有与焦虑和抑郁相关的nAchRs都受尼古丁影响，其中α7 nAchR的表达未发生明显变化，但α4和β2 nAchR亚基的表达显著上升。这种变化可能会影响GABA的释放，进而破坏大脑中与情绪和焦虑相关的神经回路平衡，为情绪和焦虑障碍的发生埋下隐患。
图 2：尼古丁在第42天选择性上调特定的nAchRs
多巴胺受体D1R和D2R的表达也受到尼古丁的影响。在低剂量尼古丁作用下，D1R和D2R的表达显著降低。多巴胺能信号传导在情绪调节中起着关键作用，这一变化意味着尼古丁干扰了正常的多巴胺能信号通路，与情绪和焦虑障碍中蛋白质表达的变化趋势一致。
另外，维持皮质兴奋/抑制（E/I）平衡的GABA能系统也未能幸免。高剂量尼古丁会降低GABA转运体GAT-1、PV中间神经元和GABA合成标记物GAD67的表达。这些变化进一步证实了尼古丁会破坏皮质E/I平衡，而E/I平衡失调正是情绪和焦虑障碍的重要特征之一。
从基因转录角度分析，RNA测序结果显示，0.1 μM尼古丁处理的类器官中有91个基因下调，40个基因上调。这些差异表达基因涉及胚胎发育、神经发生和转录调控等多个重要过程，表明尼古丁对基因表达的影响广泛且深入，从根本上干扰了大脑类器官的正常发育程序。
再看长期影响。当类器官发育到180天（D180）时，之前观察到的一些变化出现了新的发展。例如，CTIP2的表达显著降低，而D1R的表达则显著增加，同时，谷氨酸能受体NR2B和mGLUR2/3的表达也有所上升。这一系列变化表明，神经元分化、多巴胺能和谷氨酸能系统在长期内持续受到尼古丁的影响，进一步改变了大脑的神经功能。
图 3：尼古丁在第180天诱导神经元分化、多巴胺能和谷氨酸能标记物发生长期改变
在基因表达层面，多个与神经和皮质发育相关的标记物出现异常。如TBR1和EOMES的表达下降，暗示着PNE对神经和皮质发育的长期不良影响。此外，GABA能和谷氨酸能基因表达的改变，以及D1R表达呈下降趋势，都进一步说明了PNE对神经递质系统的干扰会持续到神经发育的后期阶段。
图 4：尼古丁在第180天对神经身份标记物、与情绪和焦虑障碍相关的谷氨酸能、GABA 能和多巴胺能标记物产生持续的长期改变
综合来看，这项研究通过大脑类器官模型，清晰地展示了慢性尼古丁暴露对神经发育的广泛而深远的影响。从细胞到分子，从短期到长期，尼古丁干扰了神经发育的多个关键环节，与情绪和焦虑障碍相关的分子表型变化密切相关。这不仅验证了PNE体外模型的有效性，更为我们理解孕期尼古丁暴露导致神经精神疾病的机制提供了重要依据。
对于广大育龄女性而言，这一研究结果无疑是一记警钟。为了宝宝的健康，孕期应坚决避免尼古丁暴露，无论是传统香烟还是电子烟。同时，该研究也为后续开发针对相关神经精神疾病的干预措施和治疗方法指明了方向。期待未来能有更多的研究成果，帮助我们更好地预防和治疗这些由孕期尼古丁暴露引发的疾病，守护下一代的健康成长。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Proud EK, Rodríguez-Ruiz M, Gummerson DM, et al. Chronic nicotine exposure induces molecular and transcriptomic endophenotypes associated with mood and anxiety disorders in a cerebral organoid neurodevelopmental model. Front Pharmacol. 2024;15:1473213. Published 2024 Dec 23. doi:10.3389/fphar.2024.1473213
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