CRM：中英科学家发现，与大肠杆菌相关的GABA失衡，是轻度自闭症谱系障碍的代谢特征！

自闭症谱系障碍（ASD）的特征是社交互动困难、行为重复刻板和兴趣狭隘，对患者的社会适应能力造成重大挑战。早期干预是ASD治疗的重要组成部分，但是由于患者交流表达能力受限，对幼儿的诊断十分具有挑战性。

与此同时，越来越多的证据强调了肠道微生物在ASD中的重要性。全面分析ASD相关的肠道微生物特征可能有助于确定新的诊断生物标志物或治疗靶点。

中山大学附属第七医院李宁宁/何裕隆、英国伦敦大学学院李会良团队对ASD患者的粪便样本进行了多组学分析，发现了ASD患者的代谢特征。

研究结果显示，ASD患者γ-氨基丁酸（GABA）与谷氨酸（Glu）比值升高，有希望成为ASD诊断的独立标志物。肠道大肠杆菌的过度表达可能是ASD患者GABA代谢异常的原因，还会加剧小鼠的社交行为障碍。

研究发表在Cell Reports Medicine杂志上。

为了符合全球范围内的自闭症人群特征，研究人员重点研究了轻度ASD病例。筛选队列包括从ASD研究所和临近社区招募的56名ASD儿童和67名对照组儿童，验证队列包括来自多个机构的40名ASD儿童以及地理匹配的对照组儿童，所有ASD病例均为轻度。大多数参与者是3-5岁的学龄前儿童。收集受试者的粪便样本进行检测。

对筛选队列的样本进行代谢组分析，研究人员发现了GABA、去甲肾上腺素、二羟基苯丙氨酸、组氨酸、乙酸和甘醇石胆酸6种差异代谢物，其中GABA的组间差异最高，ASD患者的GABA水平显著高于对照组。参与GABA合成和分解的代谢物谱在两组间发生显著分离。

ASD患者GABA代谢失衡

 Glu是GABA的前体，计算GABA与Glu的比值可以重现GABA代谢的动态。研究人员对多组代谢物比值进行了计算，发现GABA/Glu是ASD的唯一潜在生物标志物。

接下来，研究人员检查了验证队列中的GABA和Glu水平，发现ASD组的GABA/Glu比值始终高于对照组，GABA/Glu对ASD的临床诊断曲线下面积达到0.759，表明肠道微生物GABA/Glu比值是诊断ASD的可靠且独立生物标志物，验证了筛选队列的分析结果。

ROC分析表明GABA/Glu比值是验证队列中ASD诊断的有效指标

 大肠埃氏菌属/志贺氏菌属（Escherichia/Shigella）是唯一已知的能在人体肠道中产生GABA的菌属，ASD患者的GABA/Glu代谢失衡可能意味着大肠埃氏菌属/志贺氏菌属丰度出现异常。将GABA/Glu比值分为四分位数，最高四分位数的ASD个体表现出最显著的肠道菌群失衡，大肠埃氏菌属/志贺氏菌属丰度显著增加。

为了进一步分析造成ASD患者GABA/Glu升高的原因，研究人员对已知的参与肠道上皮定植、微生物-宿主相互作用的肠道微生物进行了宏基因组学分析，发现了多种与GABA/Glu相关的大肠杆菌特异性粘附素，且ASD患者的大肠杆菌丰度显著高于对照组，GABA产生相关基因表达显著增加，表明大肠杆菌的过度定植可能是ASD儿童GABA/Glu比值升高的重要因素。

在小鼠实验中，给出生21-25天的小鼠灌胃野生型大肠杆菌，模拟学龄前儿童大肠杆菌过度生长。经过7天定植期，可以看到小鼠社交活动和社交认知受到显著影响。

总的来说，研究证明GABA代谢失衡是轻度ASD儿童肠道微生物的一个显著特征，并在验证队列中确认了研究结果的可重复性。但是，尽管大肠杆菌在理论上被称为是GABA的生产者，但是整个肠道微生物中GABA的代谢机制还不算完全明确，值得在未来进行深入研究和更全面的评估。