荷兰科学家揭示隐藏遗传变异的全新技术

生物技术中利用外显子组测序来绘制罕见病患者的基因图谱已有约15年的历史。通过这项技术，将患者约20000个基因DNA捕获并富集，再进行高通量基因测序。在这一过程中，会产生大量微小的DNA片段，然后像拼图游戏一样重新组装成完整的基因，就能得到该对象20000个基因的图谱。

“遗憾的是，这样的图谱从来都不是很完整，”基因组生物信息学教授Christian Gilissen表示：“这是因为我们的基因组、遗传物质在进化过程中复制DNA时，有时会出现问题，诸如小片段的DNA消失或增加、有些片段被复制了不止一次、复制的基因出现在基因组的其他位置等。这些遗传过程中看似‘草率’的意外非常重要，因为它们就是进化的引擎。这些基因变化有时不带来任何效果，有时带来益处，也有时也会导致新的疾病。”

让我们再看一下基因和假基因。基因具有功能，而假基因通常没有功能。随着时间的推移，基因和假基因都可能发生微小的突变，但基因和假基因非常相似，以至于在测序时我们无法分清哪一块属于基因，哪一块属于假基因。Gilissen表示：“也正是因此，此类DNA区域不包括在分析中，因为如果发现的突变源自假基因，那就没有任何意义。如果你将这种突变添加到正常基因中，你就会做出错误的诊断，这并不是我们希望看到的。”

Gilissen与Wouter Steyaert合作开发了一种方法，即：Chameleolyser，它可以检测现有外显子组测序数据中的基因和假基因组合，还可以让它们之间的遗传变异可视化。Steyaert说：“我们发现了许多以前看不见的遗传变异。每个外显子组中，我们发现了大约60个额外的遗传变异，这些数据使我们能够明确他们的发病原因。配合PacBio的全新测序技术，我们得以分析更长的DNA片段，并且已经验证了Chameleolyser这一方法的可靠性。”

Chameleolyser这一方法很有趣，因为它可以应用于现有的外显子组测序数据，而不需要对患者进行新的研究。世界上任何一个测序中心都可以应用该方法。“如此大规模的分析还可以提供新的生物学见解，”Gilissen说：“在许多疾病中，我们目前只能确定半数患者的遗传原因。有了Chameleolyser，我们有望在这些基因、假基因组合中发现新的致病基因，并给更多患者带来福音。”

参考文献：

Wouter Steyaert,Lonneke Haer-Wigman, Rolph Pfundt, Debby Hellebrekers, Marloes Steehouwer, Juliet Hampstead, et al. Systematic analysis of paralogous regions in 41,755 exomes uncovers clinically relevant variation.Nature Communications,2023; 14(1)DOI: 10.1038/s41467-023-42531-9