Nat Commun：揭示蛋白RIF1在调节B细胞DNA复制的时间安排方面起着独特作用

在人类体内，两米长的 DNA在每个细胞周期都必须进行复制，并在新分裂的细胞之间平均分配。在DNA中，有些区域复制较早，而有些区域则必须等待时机。在一项新的研究中，奥地利维也纳生物中心的Rushad Pavri实验室和Tobias Neumann实验室研究了蛋白RIF1及其在调节B细胞DNA复制的时间安排方面的独特作用。相关研究结果于2023年12月11日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“RIF1 regulates early replication timing in murine B cells”。

在细胞周期期间，整个基因组必须进行复制，并在每个子细胞中进行分配。这一现象的时间安排至关重要，因为它影响着基因组的完整性和功能。

在哺乳动物中，基因组不同区域的复制时间各不相同。复制时间早的区域通常转录活跃，因此对细胞的身份至关重要；复制时间晚的区域保持沉默，而且已被证实会积累更多与复制相关的突变。较早复制为细胞分裂前修复受损 DNA（尤其是发生转录的区域）提供了更多时间，因此细胞利用这一机制保护活性基因的完整性。复制时间安排的破坏与包括癌症在内的多种遗传疾病有关。

在 2022 年发表的一项研究中，Rushad Pavri 和他的实验室发现，微小染色体维持复合物（minichromosome maintenance complex, MCM）蛋白对维持正确的复制时间安排至关重要（Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5502）。在后续的这项新的研究中，他们重点研究了作为复制时间安排的另一种重要调节因子的蛋白RIF1，并研究了它在B细胞基因组中的作用以及它与MCM之间的相互作用。

RIF1 的双重身份

RIF1 是一种多功能蛋白，传统上因其调节沉默区域较晚复制的作用而闻名：在大多数细胞中，一旦移除 RIF1，通常较晚复制的区域就会过早复制，从而危及细胞健康。然而，这些作者在 B 细胞中发现了 RIF1的意想不到的一面：与RIF1的既定功能相反，它在B细胞中充当较早复制的调节因子，与MCM蛋白协同发挥作用。

论文共同第一作者Mihaela Peycheva说，“RIF1在B细胞中的作用让我们大吃一惊，因为以前我们曾在其他细胞类型中发现过这种作用。为了解开这个谜题，我们联系了 RIF1 和复制时间安排方面的专家，他们为我们提供了重要的辅助数据，证实了我们的研究结果，并促成了富有成效的合作。”

图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-43778-y。

论文共同第一作者Daniel Malzl说，“我们发现，B细胞需要RIF1和MCM蛋白来维持正常的复制时间安排程序：如果我们同时剔除这两种蛋白，较早复制的区域就会开始较晚复制。据我们所知，这些结果只适用于 B 细胞。”

严格的时间安排可防止不必要的突变

B细胞的独特之处在于，它们会自然突变并重新排列抗体基因，从而产生种类繁多的抗体，但这一过程也会导致其他基因组区域发生突变。Neumann 推测说，“这种动态环境为 B 细胞重新利用 RIF1 与 MCM 蛋白一起促进较早复制提供了可能的解释。我们认为，从本质上讲，RIF1 在发生突变和快速分裂的 B 细胞中充当了保护活性基因的额外机制，这样 B 细胞在分裂前就有足够的时间修复受损的 DNA。”

这些发现为调节B细胞中的DNA复制时间安排提供了至关重要的见解，揭示了RIF1在促进较早复制方面发挥着之前未知的作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Daniel Malzl et al. RIF1 regulates early replication timing in murine B cells. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-43778-y.

New insights into how B cells time the duplication of their genome
https://www.imp.ac.at/news/article/new-insights-into-how-b-cells-time-the-duplication-of-their-genome