Adv Sci | 天津医科大学余鹰/左胜锴发现肥胖及皮质醇增多症发病新机制

糖皮质激素（在人类和灵长类动物中称为皮质醇，在啮齿动物中称为皮质酮）是调节发育和新陈代谢等各种生理过程的必需类固醇激素。糖皮质激素水平异常可导致严重的代谢功能障碍，如糖皮质激素活性过高引起的库欣综合征，这种潜在的致命性疾病与向心性肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等严重的代谢综合症有关。激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴后，下丘脑室旁核（PVN）释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP），CRH和AVP被转运到垂体，协同刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。随后，上述激素被输送到肾上腺皮层，刺激糖皮质激素的生物合成和分泌。

HPA轴同样受到负反馈抑制，糖皮质激素通过阻断垂体和下丘脑中ACTH和CRH的合成来抑制其释放。胆固醇合成皮质酮需要一系列细胞色素P450（CYP）酶的参与，皮质酮合成的限速步骤是由类固醇生成急性调节蛋白（StAR）控制的胞质胆固醇从线粒体外膜到线粒体内膜的易位。多种信号通路调节StAR 的表达、激活和降解，如cAMP/蛋白激酶A（PKA）、PKC和p38 MAPK信号转导。然而，尚不清楚StAR在肾上腺类固醇生成中的确切调节机制，尤其是在肾上腺皮质的局部调节方面。

TP介导的信号通路调节肾上腺皮质皮质激素稳态的示意图（Credit: Advanced Science）

前列腺素类化合物是由花生四烯酸衍生的环氧合酶（COX）产物，包括前列腺素（PG）E2、PGD2、PGF2α、PGI2和血栓素（Tx）A₂。所有前列腺素类化合物通过结合其特异性G蛋白偶联受体（EP1-4、DP1-2、FP、IP和TP）发挥生物学功能。阿司匹林和萘普等非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX酶减少前列腺素的合成来发挥解热镇痛作用。据报道，前列腺素类化合物在肾上腺中表达并调节HPA轴活性、ATCH和皮质醇的分泌，如PGE2治疗减少皮质类固醇释放，而PGF2α在体外增加肾间组织和卵巢组织的皮质类固醇释放。

有趣的是，库欣综合征患者中血浆TxB₂（TxA₂的稳定代谢产物）显著升高。无机酸和血浆TxB₂水平升高引起动物体内循环促肾上腺皮质激素水平升高，而TP拮抗剂SQ-29548可以预防这种情况。然而，尚不清楚内源性TxA₂/TP信号轴参与调节肾上腺皮质酮稳态的情况。该研究证明TP整体缺失或肾上腺皮质特异性缺失增加皮质酮的产生，从而增加小鼠肥胖程度。从机制上讲，作者确定TP/p-p38/14-3-3γ/p-StAR信号轴调节小鼠肾上腺内源性皮质酮的生物合成。肾上腺皮质中p38 MAPK的激活改善了TP缺乏诱导的小鼠皮质醇增多症和肥胖症。上述发现揭示了Tx A₂/TP轴在调节皮质酮合成和肥胖中的新作用。