Cell | 探索肿瘤治疗新策略：Osr2在CD8+ T细胞耗竭中的关键角色

细胞外基质(ECM)结构和硬度的改变成为癌症的标志之一。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)分泌的ECM成分通过肿瘤和基质细胞的复杂信号输入网络进行组织和重塑。通常，与健康组织相比，实体瘤表现出更大的ECM硬度。肿瘤微环境(TME)和周围基质中免疫细胞的空间分布强烈影响预后和对癌症治疗的反应。降低ECM硬度可改善T细胞迁移，提高肿瘤免疫检查点阻断(ICB)的疗效。

机械敏感离子通道(MSICs)，如degenerin/上皮钠通道(DEG/ENaC)、瞬时受体电位(TRP)、TWIK相关的K⁺ 通道1 (TREK1)、跨膜通道样(TMC)和压电通道，以及细胞粘附分子如整合素、选择素和钙粘蛋白，已被证明可以感知外部生物力学信号并将其转化为分子信号。

模式图（Credit: Cell）

Piezo1和Piezo2是新发现的具有高钙亲和力的MSICs，具有进化保守性，参与多种组织的发育和分化，由一系列机械刺激触发。许多作为癌症标志的因素有助于TME中肿瘤特异性CD8⁺ T细胞功能障碍。然而，实体肿瘤中ECM硬度和细胞外生物力学线索对TME内肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的确切影响在很大程度上仍然难以捉摸。

该研究发现一种转录因子(TF) Odd-skipped相关的2 (Osr2)，以前被认为参与腭发育、滑膜关节和骨形成，可以在受生物力学应力的肿瘤特异性CD8⁺ T细胞中被选择性地显著诱导。Osr2不仅是必要的，而且是充分的，以编程耗竭的T细胞的关键特征，以响应生物力学应力。因此，该研究证实Osr2是一种机械反应性TF，可加重TME中CD8⁺ T细胞的衰竭，并表明在过继细胞治疗的工程T细胞中干预Osr2信号传导可能提高其对实体瘤的治疗效果。