《自然·神经科学》：吃完炸鸡想喝可乐？浙大团队发现，高脂饮食促进小胶质细胞的增殖和激活，导致特定脑区炎症，大大提高对糖类的食欲

科学家称上述现象为“强迫性觅糖行为”，在自然界则表现为：动物在明知有可能出现不利结果或危险的情况下，仍选择寻觅或摄入高能量食物。那么，为什么胖子们会出现这种强迫行为呢？

来自浙江大学医学院脑科学与脑医学系的周煜东/沈逸团队，在《自然·神经科学》上就该强迫行为的神经机制发表重磅研究成果。他们发现，相比于正常饮食小鼠，高脂饮食（HFD）小鼠不惧电击危险，顽强觅糖的行为更加频繁。这主要是由于HFD促进大脑小胶质细胞的增殖并激活，导致前部丘脑室旁核（aPVT）炎症，进而使大脑在面对危险时，觅食决策中枢神经异常兴奋。于是，aPVT的代谢性炎症使其忽视危险信号，导致小鼠们食欲越来越大，进入恶性循环[1]。

该研究为HFD促进强迫性觅糖行为提供了重要神经学机制。

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众所周知，不管是人类还是动物，都偏爱高能量食物[2]。科学家们已经发现：过度摄入HFD会导致强迫性觅食行为[3, 4]。然而，其神经适应性反应机制尚不清楚。于是，研究组在斯金纳箱中对比了正常饮食和HFD小鼠的强迫性觅糖行为（图1）。

在此箱中，首先训练小鼠通过按压杠杆可获得糖水奖励，建立“操作性条件反射”，记录每30分钟内的杠杆按压次数。随后，通过提示性闪灯伴足部电击，以建立“恐惧性条件反射”——小鼠每次按压杠杆都会有50%的可能性会出现闪灯条件性刺激，每5次的闪灯条件性刺激就会伴随1次足部电击。

图1. 斯金纳箱实验方案流程图

在训练1周后，研究团队发现闪灯条件性刺激会使正常饮食小鼠不敢按压杠杆，然而，在HFD组，该刺激仅使小鼠杠杆按压次数中度下降（图2）。

图2. 各组在无闪灯条件刺激及有刺激条件下的杠杆按压次数

在有闪灯条件性刺激时，HFD小鼠对杠杆及托盘的探索时间相较于正常饮食组小鼠更长（图3A），并且，它们几乎在每次按压杠杆后都有觅糖行为（图3B）。

在训练1周后，HFD组已被成功诱导出强迫性觅糖行为，且它们的体重快速增长，而HFD小鼠在无糖水试验中的表现则与正常饮食组小鼠相同。这种在HFD小鼠身上出现的强迫性觅糖行为表明：日常过度脂肪饮食将导致动物更倾向于冒险以获取更高能量的食物奖励。

图3. A: 小鼠探索托盘及杠杆时间；B: 小鼠“获取糖水奖励/按压杠杆比例”

接着，研究团队探索了HFD诱导的强迫性觅食行为的神经机制。在强迫性觅糖行为测试后，他们发现HFD组小鼠的aPVT区域的神经显著激活（c-fos阳性）（图4A，4B），而这个区域主要调控觅食行为[5-7]。而且，在aPVT中超过70%的激活细胞（c-fos阳性）同时也伴有CaMKIIα阳性（图4C）。

图4. A: 小鼠aPVT区域神经激活情况（c-fos阳性）；B: 单位面积中神经激活比例；C: CaMKIIα阳性细胞在c-fos阳性细胞中所占比例

随后，他们发现，无论是正常饮食小鼠还是HFD组小鼠，仅仅按压杠杆并不会引起aPVT CaMKIIα阳性神经中Ca2+信号的变化。

然而，当一次杠杆按压伴随一次闪灯条件性刺激时，就会出现一次剧烈的Ca2+转移信号，并且HFD组小鼠的Ca2+转移信号明显强于正常饮食组（图5）。

更有趣的是，无论闪灯条件性刺激后是否伴随足部电击，aPVT中的Ca2+转移信号形状均未被显著改变。以上结果说明：在HFD小鼠强迫性觅糖行为中，aPVT中的CaMKIIα阳性神经仅对闪灯条件性刺激有特异性反应。

图5. 各组不同条件下aPVT CaMKIIα阳性神经Ca2+信号强度

为了确认aPVT中的CaMKIIα阳性神经激活参与调控强迫性觅食行为，研究团队采用光遗传技术激活正常饮食小鼠aPVT CaMKIIα阳性神经，结果发现aPVT CaMKIIα阳性神经被激活的小鼠（ChR2-on）杠杆按压的次数明显高于未被激活组小鼠（ChR2-off）（图6A）。

反之，在使用CNO特异性抑制HFD小鼠的aPVT CaMKIIα阳性神经后，其在闪灯条件性刺激下的杠杆按压次数明显低于未被抑制小鼠（图6B）。这些结果表明：aPVT CaMKIIα阳性神经的活性是决定小鼠强迫性觅糖行为的主要驱动因素。

图6. aPVT CaMKII α阳性神经在被激活或抑制状态下小鼠按压杠杆的次数

那么，HFD如何激活aPVT中CaMKIIα阳性神经呢？

他们首先发现了HFD会引起aPVT中Iba-1阳性小胶质细胞数量的显著升高，说明HFD诱导了aPVT的炎症。并且，这些Iba-1阳性小胶质细胞与c-fos阳性CaMKIIα阳性神经广泛相接触。

随后，他们使用了PLX3397或抗-CSF-1抗体以抑制小胶质细胞的增殖，发现HFD小鼠aPVT中的c-fos阳性神经元兴奋性被抑制，且强迫性觅糖行为随之也被抑制。这些结果说明：HFD所诱导的aPVT中小胶质细胞增生导致的炎症，是小鼠强迫性摄食的主要原因。

总而言之，大脑aPVT炎症所导致的觅食调控神经细胞的异常活跃，在强迫性觅食行为中具有关键作用。

从生物进化的视角来看，在食物短缺的情况下，HFD诱导的aPVT适应性反应对动物的生存非常重要；然而，在当今人类社会，发达国家及部分发展中国家食物普遍过剩的情况下，人类大脑仍旧保留着饥荒年代对高热量食物的渴望，机体就会被强迫性觅食行为“劫持”而导致肥胖。由此可知，减少高脂饮食，绝对是阻止体重“滚雪球”的首要原则！

参考资料： 

1. Cheng, J., et al., Diet-induced inflammation in the anterior paraventricular thalamus induces compulsive sucrose-seeking. Nat Neurosci, 2022. 25(8): p. 1009-1013.

2. Small, D.M. and A.G. DiFeliceantonio, Processed foods and food reward. Science, 2019. 363(6425): p. 346-347.

3. Decarie-Spain, L., et al., Nucleus accumbens inflammation mediates anxiodepressive behavior and compulsive sucrose seeking elicited by saturated dietary fat. Mol Metab, 2018. 10: p. 1-13.

4. Johnson, P.M. and P.J. Kenny, Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive eating in obese rats. Nat Neurosci, 2010. 13(5): p. 635-41.

5. Cheng, J., et al., Anterior Paraventricular Thalamus to Nucleus Accumbens Projection Is Involved in Feeding Behavior in a Novel Environment. Front Mol Neurosci, 2018. 11: p. 202.

6. Christoffel, D.J., et al., Input-specific modulation of murine nucleus accumbens differentially regulates hedonic feeding. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 2135.

7. Do-Monte, F.H., et al., Thalamic Regulation of Sucrose Seeking during Unexpected Reward Omission. Neuron, 2017. 94(2): p. 388-400 e4.