《免疫》：琥珀酸让T细胞更耐造！苏州系统医学研究所团队发现，琥珀酸让CD8阳性T细胞不惧持久抗原刺激

琥珀酸作为一种三羧酸循环的代谢物，可以通过与其他代谢物竞争来调节酶活性，从而影响表观遗传修饰。T细胞分化与肿瘤微环境中的表观遗传和转录调控有关。线粒体琥珀酸脱氢酶SDH亚基的功能缺失性突变会导致琥珀酸在多种癌症中积累，但是目前尚不清楚琥珀酸富集是否能够增强T细胞免疫治疗的疗效。

来自中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所的张连军/李贵登/顾志敏/与瑞士洛桑大学的Ping-Chih Ho团队，合作解析了琥珀酸积累对CD8⁺T细胞和肿瘤免疫治疗的影响。

他们发现，琥珀酸积累增强了CD8⁺T细胞抗肿瘤活性，并与免疫检查点阻断（ICB）产生协同作用。从机制上说，琥珀酸通过支持氧化磷酸化和线粒体自噬来改善线粒体健康，并通过表观遗传调控促进干性相关基因表达。

研究结果发表在《免疫》杂志上。

研究人员构建了Sdhb缺陷细胞系，用于模拟SDH缺陷肿瘤中内源性琥珀酸的积累。在肿瘤早期，可以观察到肿瘤反应性PD-1⁺CD8⁺T细胞增加，对ICB治疗的敏感性增强，抗PD-L1抗体治疗相比于对照组表现出更强的肿瘤抑制效果。

在小鼠实验中，Sdhb缺失抑制了小鼠肿瘤生长，并且和抗PD-L1抗体治疗表现出叠加的肿瘤抑制作用。外源性琥珀酸给药也能抑制肿瘤生长并促进肿瘤反应性CD8⁺T积累。

细胞实验显示，富含琥珀酸的培养上清或外源性琥珀酸可以显著提高T细胞存活率，抑制抗原刺激下的T细胞凋亡，并且这个过程并不由琥珀酸受体介导。于是，研究人员猜测其机制可能是依赖于线粒体功能。

代谢组学分析，琥珀酸处理使T细胞能量代谢增强，糖酵解和TCA的下游代谢物发生积累，提示琥珀酸诱导了代谢重编程，提高能量适应性。在持续抗原刺激下，琥珀酸暴露可以提高多种线粒体自噬相关基因（包括受体Bnip3和Bnip3l）的表达，还可以稳定并激活HIF-1α信号，增强Bnip3/Bnip3l表达，线粒体自噬增强，促进受损线粒体清除。

接下来，研究人员评估了长期琥珀酸暴露对T细胞的影响。在持续抗原刺激下，琥珀酸不仅促进CD8⁺T细胞的存活和扩增，而且T细胞特异性转录因子（TCF-1）表达上调，干性相关基因（如Tcf7、Id3、Batf3）表达上调，驱动T细胞向干性状态分化。从机制上来说，琥珀酸是通过降低细胞内α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，影响DNA和组蛋白去甲基化酶活性，从而影响表观遗传修饰的。

在急性感染模型和肿瘤模型中，琥珀酸诱导的干性样T细胞表现出优越的干性维持能力和细胞毒功能，意味着抗肿瘤能力的提升。将琥珀酸处理的T细胞与抗PD-L1抗体治疗联合使用，还可以进一步增强肿瘤控制和抗肿瘤效果。

在小鼠肿瘤模型中，琥珀酸预处理的CAR-T细胞显著延缓了肿瘤生长并提高了小鼠存活率，琥珀酸预处理的人CAR-T细胞在人源黑色素瘤异种移植小鼠模型中，也表现出更强的肿瘤清除能力和肿瘤内持久性。

在接受ICB治疗的黑色素瘤和胃癌患者中，携带琥珀酸暴露特征基因表达谱的患者表现出更好的疗效和更高的生存率，提示琥珀酸富集与ICB的更佳临床疗效相关。

琥珀酸在CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫反应中的作用存在较大争议，一些研究显示琥珀酸抑制T细胞的效应功能，促进肿瘤进展，也有研究报告通过其受体SUCNR1激活增强CD8⁺T细胞毒性。在本次研究中，研究团队发现琥珀酸可以促进CD8⁺T细胞干性、增强肿瘤浸润淋巴细胞持久性，并支持向细胞毒性状态分化，从而提高免疫治疗的疗效。

与之前的研究一致，本次研究也观察到正常条件下琥珀酸会抑制CD8⁺T细胞的效应功能，但是在持续抗原刺激下，琥珀酸能够更好地维持T细胞的细胞毒性，这可能是通过维持T细胞干性实现的。

研究揭示了琥珀酸维持T细胞干性的机制，凸显了补充琥珀酸在增强免疫治疗效果方面的潜力。