Nat Mater：北京大学苗蕾/王学清/齐长松/邓觅/沈琳通过把腹水中的“免疫帮凶”当场改造成抗癌战士，一边拆受体，一边装CAR

腹膜肿瘤播散和恶性肿瘤腹水（MTA）是胃肠道（GI）癌症死亡的主要原因，诊断时影响20%–30%的患者。作为远处转移的一种形式，腹膜转移（PM）通常不适合手术切除，当前疗法——包括免疫检查点抑制剂、新辅助全身治疗联合腹腔热灌注化疗以及加压腹腔气溶胶化疗——在大多数病例中疗效有限。因此，迫切需要能够同时控制MTA和PM的治疗策略，以改善生活质量并扩大手术和一线治疗资格。

通过对胃癌患者外周血（PB）和腹水进行比较免疫谱分析，作者发现腹水中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）富集约20倍。这些巨噬细胞通过分泌磷蛋白1（SPP1）和髓系细胞触发受体2（TREM2）表达升高表现出免疫抑制表型。TREM2是一种表达于小胶质细胞和巨噬细胞的跨膜受体。

尽管TREM2已在神经退行性疾病中被广泛研究，新出现的证据将其与癌症进展联系起来。作者发现巨噬细胞中TREM2敲除（KO）适度抑制皮下实体瘤生长，与先前抗TREM2单药治疗在乳腺癌和卵巢癌中的结果一致。特别是，TREM2消融抑制PM和MTA进展，将中位生存期从41天延长至73天，提示TREM2+TAMs代表关键治疗节点。

图1.TREM2+ TAM积累mRNA LNPs的构建与评价（摘自Nature Materials）

尽管TAM靶向免疫疗法——如抗CSF1R、抗CCL2/CCR2和抗CD47/SIRPα抗体——已显示出临床前景，但其效用受脱靶毒性和代偿性肿瘤反应限制。嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法在工程化T细胞治疗血液恶性肿瘤方面已取得实质性成功。最近，其因工程化TAMs治疗实体瘤的潜力而受到关注。

这种兴趣源于TAMs比传统T细胞疗法更有效地穿透实体瘤微环境（TME）的能力。此外，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-Ms）通过增强吞噬作用和T细胞激活提供替代方案。尽管有前景，传统离体CAR-M生产面临障碍，包括诱导多能干细胞分化时间长、复杂贴壁细胞处理和中等疗效。例如，Carisma Therapeutics的抗HER2 CAR-M试验（CT-0508）在14名患者中显示出安全性和生物学活性，但可能因短暂反应和复杂离体制造而停止。

最近的努力聚焦于使用脂质纳米颗粒（LNPs）或聚合物递送编码CAR构建体的mRNA以进行原位特异性调节。新兴的通过LNPs或聚合物的体内mRNA递送可规避这些障碍，但短暂表达和通常免疫抑制的“冷”TME限制疗效。鉴于腹水中TREM2+巨噬细胞比例高且靠近肿瘤，这些细胞代表用于体内CAR-M编辑的有前景靶细胞池。

在本研究中，作者提出用修饰LNPs靶向MTA内的TREM2+TAMs，并直接将促肿瘤TAMs工程化为抗肿瘤CAR-Ms。在研究过程中，作者发现含哌嗪脂质与TREM2配体联合可增强LNPs进入TAMs的内吞作用。有趣的是，作者观察到这种LNP介导的内化导致TREM2通过自噬体和溶酶体靶向降解，类似于溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术。

通过下调配体而不消除巨噬细胞，作者可以将TAMs重编程为促炎表型。这一过程同时增强CAR-Ms的抗原呈递能力，从而协同增强祖细胞耗竭（Tpex）和效应记忆（Tem）CD8+T反应，改变PM转录组，并导致8/8 MC38-hCLDN18.2腹水模型小鼠腹水完全清除，以及生存期延长至3个月或更长。与PD-1治疗联合时，该策略进一步增强ID8-hCLDN18.2腹水模型小鼠的免疫反应，导致MTA完全清除。

随后在超过8份患者腹水样本中评估CAR-M功能，表明肿瘤群体显著减少和T细胞反应改善。总之，本研究提出一种可临床转化的策略，通过利用和调节TREM2+巨噬细胞来治疗伴MTA的PM。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41563-026-02769-2