Mol Psychiatry：RNA修饰或会破坏阿尔兹海默病患者机体细胞中线粒体的蛋白合成

转录后调节mRNA命运的一个非常有趣的分子机制就是mRNA的修饰。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“N1-methylation of adenosine (m1A) in ND5 mRNA leads to complex I dysfunction in Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自美茵茨约翰内斯古腾堡大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种引起阿尔兹海默病患者机体线粒体功能异常的机制，其或许会导致大脑中的能量供给减少。

研究者Kristina Friedland说道，这种效应或许归因于此前从未报道过的mRNA修饰，本文研究结果或能帮助更好的理解阿尔兹海默病的病理生理学过程。线粒体是细胞内负责整个机体能量供应的细胞器，尤其是针对大脑，大脑中95%的能量都依赖于线粒体的葡萄糖代谢，长期以来，研究人员一直指导，葡萄糖代谢的障碍常常会发生在阿尔兹海默病的早期阶段，这种损伤是由于机体衰老过程和β-淀粉样蛋白堆积所引起的线粒体功能障碍。

RNA修饰或会破坏阿尔兹海默病患者机体细胞中线粒体的蛋白合成

图片来源：Molecular Psychiatry (2024). DOI:10.1038/s41380-024-02421-y

三磷酸腺苷（ATP）形式的能量来源是通过称之为呼吸链的一系列反应在线粒体的内膜中所形成的，参与这一过程有超过1000多种蛋白质，其能从细胞核被运输到线粒体中发挥作用。研究者Kristina Friedland教授解释道，但也有一些蛋白是线粒体自身合成的，其中一种就是ND5蛋白，其是呼吸链复合体I的亚单位，称之为NADH的物质能给复合体I提供电子，从而将电子转移给泛醌（ubiquinone，辅酶Q），从而形成泛醇（ubiquinol）。

在这一过程中，四种蛋白质会从基质中被泵入膜间空间，ND5就在这一关联中发挥着重要作用，这种亚基的线粒体编码基因所发生的任何突变都会导致严重的线粒体障碍，比如亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh syndrome）。目前研究人员已经证明，能为蛋白质合成提供指令的mRNA会经历甲基化过程，在体细胞中，mRNA会携带遗传信息，并与tRNA一起负责将指令翻译成为蛋白质，而mRNA的甲基化则会导致其化学结构发生改变，从而使其不再能正确地与tRNA发生相互作用。

研究人员补充道，合成的过程被破坏后，所形成的ND5亚基蛋白质就会更少，而ND5是复合体I的核心相关蛋白，因为整个过程开始于呼吸链。研究者表示，名为TRMT10C的酶类能有到甲基化发生，从而促使ND5发生抑制；此外，研究人员还在合适的细胞模型和阿尔兹海默病患者大脑中观察到，ND5亚基蛋白质的生物合成受到了一定的抑制。

最后研究者表示，本文研究首次证明了TRMT10C能有到ND5 mRNA发生m1A甲基化修饰，从而引起线粒体功能障碍，而这种新识别出的机制或许会参与到Aβ所诱导的线粒体功能障碍中。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jörg, M., Plehn, J.E., Kristen, M. et al. N1-methylation of adenosine (m1A) in ND5 mRNA leads to complex I dysfunction in Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry (2024). doi：10.1038/s41380-024-02421-y