Cell Stem Cell：同济大学高亚威/高绍荣/王译萱团队揭示m⁶A修饰限制人类胚胎干细胞全能性的机制

可转座元件（Transposable element，TE）占据了近一半的基因组，并推动了发育创新，然而，长末端重复序列（Long Terminal Repeat，LTR） 是某些可转座元件两端的 DNA 重复序列，它们对元件的复制、整合和基因表达调控发挥着关键作用。然而，我们对于 LTR 沉默的机制仍不完全清楚。

2025 年 10 月 29 日，同济大学高绍荣院士、高亚威教授、王译萱教授，北京大学刘君教授团队合作（朱学昊、常展赫、肖维德为论文共同第一作者），在 Cell Stem Cell 期刊发表了题：N6-methyladenosine on L1PA Governs the Trans-silencing of LTRs and Restrains totipotency in Naïve Human Embryonic Stem Cells 的研究论文。

该研究揭示了 m6A 修饰通过 L1PA RNA 介导的跨层级转录调控网络，调控 LTR 沉默，并限制人类胚胎干细胞全能性，阐明了 RNA 修饰与染色质重塑之间的分子连接机制。

在这项最新研究中，研究团队证实，METTL3 缺陷可使 naïve 人类胚胎干细胞（hESC）恢复到全能样状态，伴随着 8-细胞相关基因、eRNA 和 LTR（特别是 ERV1 和 ERVL-MaLR）的重新激活和染色质重置。

此外，灵长类特有的 L1PA 上的 m6A 修饰被发现是必不可少的。从机制上来说，L1PA 与 8-细胞相关的 LTR 和 eRNA 结合，并通过与染色质调控因子形成 RNA 支架复合物来调控染色质，其中 m6A 指导蛋白质的结合偏好。

在 naïve 人类胚胎干细胞（hESC）中，L1PA 上的 m6A 抑制 EP300 与 ERV1 的结合，并增强 KAP1 与 ERVL-MaLR 的结合，从而限制 LTR 的活性。同时，m6A-L1PA 信号轴或 eRNA 上的 m6A 限制了 8-细胞增强子处 EP300/H3K27ac 的占有率。

该研究的核心发现：

METTL3 缺失可使 naïve 人类胚胎干细胞（hESC）获得全能性并激活 8-细胞转录组；

L1PA 上的 m6A 修饰的去除激活了 8-细胞 LTR，并诱导 naïve hESC 进入 8-细胞样状态

m6A 调节 L1PA 支架复合物中 EP300 和 KAP1 的募集偏好；

L1PA 与 8-细胞 LTR 和 eRNA 位点结合，并通过 m6A 形成不同的染色质状态。

这项研究揭示了一种保守机制——人类和小鼠利用物种特异性的 LINE-1 亚家族的 m6A 修饰来调控 LTR 的活性，这突显了转座子在细胞命运转变期间 RNA-染色质相互作用中的关键作用。