Science子刊：抑制TREM2细胞受体可提高髓样细胞在胶质母细胞瘤中的抗肿瘤功能

尽管在神经退行性疾病期间，TREM2在大脑小胶质细胞功能中的重要性是众所周知的，但是TREM2细胞受体在胶质母细胞瘤中的功能是未知的。在一项新的研究中，美国华盛顿大学医学院的Rui Sun及其研究团队，通过使用人类和小鼠胶质母细胞瘤，发现这种细胞受体在包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的髓样细胞亚群（myeloid subsets）中高度表达。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“TREM2 inhibition triggers antitumor cell activity of myeloid cells in glioblastoma”。

当这些作者在人类巨噬细胞和小鼠髓样细胞中诱导TREM2功能丧失的实验时，他们增加了γ干扰素诱导的免疫激活、促炎性极化和杀瘤能力。他们使用胶质母细胞瘤的小鼠模型来显示慢性和急性TREM2功能丧失如何导致肿瘤生长减少和生存率提高。抑制TREM2导致肿瘤微环境中的程序性细胞死亡蛋白PD-1和CD8+T细胞的产生增加。因此，在临床前实验中，TREM2缺乏提高了抗PD-1治疗的有效性，成为干预胶质母细胞瘤患者的可行治疗策略。

胶质母细胞瘤肿瘤治疗策略

胶质母细胞瘤是一种原发性恶性脑瘤，尽管有一系列积极的、多模式的治疗策略，但患者的生存期却很短。由于它的肿瘤微环境的“冷”性，对这种肿瘤微环境进行处理从而阻止T细胞浸润、促炎反应以及使肿瘤对免疫检查点阻断等免疫疗法产生抵抗是具有挑战性的。

包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的髓样细胞群体占了肿瘤微环境中富集的白细胞的50%以上，尽管它们很少发挥杀瘤功能，但会维持一种免疫抑制性的环境。因此，肿瘤学家和生物工程师们寻求开发新的策略来治疗胶质母细胞瘤。

TREM2的作用

在神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病）中，神经科学家们已经广泛研究了TREM2在小胶质细胞中的功能。近期研究已表明特定的实体瘤表达高水平的TREM2，尽管它在癌症中的作用似乎取决于肿瘤类型。虽然TREM2抑制了恶性结肠直肠癌进展，并对肝细胞癌提供了保护，但是它在非小细胞肺瘤和胃瘤中的表达增加导致了预后不良。

已有研究证据表明这种感兴趣的细胞受体在肿瘤相关巨噬细胞中广泛表达，它的功能缺失改变了身体中实体瘤内的肿瘤相关巨噬细胞行为，从而改善了免疫检查点阻断。然而，对于TREM2在胶质母细胞瘤进展过程中的作用，包括其调节髓样细胞功能的能力的机制，仍有很多有待了解。

与正常脑组织相比，TREM2在胶质母细胞瘤中的表达更高

Sun及其同事们通过分析TREM2在胶质母细胞瘤肿瘤中的表达是否改变，研究了TREM2在人类胶质母细胞瘤---在癌症基因组图谱中通常被归类为IDH1/2野生型肿瘤---中的临床意义。与正常脑组织相比，野生型胶质母细胞瘤肿瘤中的TREM2 mRNA水平明显更高。总体而言，在胶质瘤中，TREM2的表达与癌症等级相关，其中在4级胶质瘤中的水平最高。他们通过将胶质母细胞瘤肿瘤类型划分为高/低TREM2表达类别，以便研究TREM2水平是否与临床结果相关。

他们研究了肿瘤患者中表达TREM2的特定细胞类型，方法是探究单细胞RNA测序数据集并使用统一流形逼近与投影（uniform manifold approximation and projection）的无监督聚类。他们由此确定了免疫细胞标志物，并假设表达TREM2的肿瘤相关髓样细胞群体在胶质母细胞瘤进展过程中发挥了重要作用。

利用髓样细胞调节胶质母细胞瘤

这些作者通过使用再现人类胶质母细胞瘤特征的胶质母细胞瘤小鼠模型来探索TREM2的作用，包括对放疗和化疗的抵抗，对免疫检查点阻断的抵抗，以及肿瘤微环境中髓样细胞的高比例。与人类肿瘤一样，单细胞RNA测序结果显示巨噬细胞/单核细胞谱系和小胶质细胞占主导地位。

TREM2在GBM肿瘤中的表达高于正常脑组织，并与患者预后呈负相关。图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.ade3559。

在一系列抗炎细胞谱系中，小胶质细胞显示出明显的高水平Trem2表达。他们注意到γ干扰素诱导的类似于M1巨噬细胞的细胞保持相对低水平的TREM2表达。他们使用了缺乏TREM2的转基因小鼠（Trem2-/-），并注意到这种肿瘤中有更多的凋亡细胞，表明它的缺乏通过增加肿瘤细胞死亡来抑制肿瘤生长。

在小鼠和人类胶质母细胞瘤模型中进行的其他TREM2功能丧失实验

这些作者进行了一系列实验，通过使用TREM2表达缺失的转基因小鼠的骨髓衍生巨噬细胞来分析髓样细胞在胶质母细胞瘤进展中的作用。他们的结果显示对胶质母细胞瘤细胞系的吞噬功能和细胞毒性增加。当他们在人类巨噬细胞中测试TREM2敲降时，他们注意到患者来源的胶质母细胞瘤干细胞中的肿瘤细胞死亡倾向增强。他们在实验室中进一步测试和验证了患者来源的胶质母细胞瘤干细胞的人类模型系统。

当他们使用小胶质细胞---有别于那些起源自血细胞谱系的大脑常驻巨噬细胞---时，他们注意到TREM2缺失增加了小鼠模型的吞噬功能、杀瘤活性和促炎表型。TREM2功能缺失的髓样细胞在体外和体内都显示出抗肿瘤作用，同时将肿瘤相关髓样细胞群体重编程为促炎表型。其他观察结果显示TREM2缺失增加了肿瘤微环境中的T细胞，当同时采用抗PD-1治疗策略时，提高了小鼠模型的生存率。在临床前实验中，TREM2缺失进一步提高了抗PD-1治疗的有效性。

展望

通过这种方式，Sun及其同事们注意到胶质母细胞瘤肿瘤中TREM2的高表达与患者的生存率较差有关。他们注意到TREM2在肿瘤微环境的髓样细胞群体---包括小胶质细胞和巨噬细胞亚群---中表达增加。

他们在人类和小鼠模型系统中进行了广泛的体外和体内实验，以显示TREM2抑制对肿瘤生长的影响，有望在未来制定更多的治疗机会。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rui Sun et al. TREM2 inhibition triggers antitumor cell activity of myeloid cells in glioblastoma. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.ade3559.