为何男性压力大时更易沉默或逃避问题？最新研究：急性应激后，雄性大鼠前额叶皮质中5αR2表达显著上调，社交互动减少，雌性未见此现象

在现代社会，压力似乎成了我们生活中的“常客”。无论是工作中的紧急项目、考试前的紧张复习，还是日常琐事的堆积，压力总是如影随形。

面对压力，每个人的表现都不尽相同：有人能够泰然处之，甚至在压力下发挥得更好；而另一些人则可能会感到焦虑、疲惫，甚至选择沉默或逃避。尤其是男性，在面对压力时似乎更容易变得沉默寡言，甚至逃避问题。这种现象背后，是否隐藏着某种生物学机制呢？

最近，Science Advances 杂志上的一项研究为我们揭开了这一谜团。研究发现，雄性大鼠在经历急性应激后，其前额叶皮质中的一种酶——5α-还原酶2（5αR2）的表达显著上调，而这种现象在雌性大鼠中并未出现。更有趣的是，这种酶的上调与雄性大鼠社交互动的减少密切相关。

压力下，大脑发生了什么？

一直以来，科学家们都在探索大脑是如何应对压力的，尤其是那些帮助我们在压力下保持冷静或恢复平衡的化学物质。其中，一种名为孕烯醇酮（allopregnanolone，简称AP）的神经类固醇引起了广泛关注。AP是一种具有抗焦虑和神经保护作用的物质，其合成过程受到一种名为5α-还原酶（5α-reductase）的酶的调控。这种酶有两种主要形式：5αR1和5αR2。尽管它们在结构上相似，但它们在应对压力时的具体作用是否相同一直是个未解之谜。

为了探究5αR1和5αR2在应激诱导的AP合成和行为反应中的作用，研究者使用雄性和雌性大鼠，通过强迫游泳和足部电击两种急性应激模型（模拟压力的实验），观察5αR1和5αR2在大脑不同区域（如内侧前额叶皮质mPFC、伏隔核NAc等）的表达变化。

实验结果显示，雄性大鼠在经历强迫游泳或足部电击应激后，内侧前额叶皮质（mPFC）中5αR2的表达水平显著增加，而5αR1的表达水平则没有变化。这一现象在雌性大鼠中未被观察到，表明5αR2的上调具有明显的性别特异性。具体来说，强迫游泳应激导致雄性大鼠mPFC和下丘脑中的5αR2蛋白水平显著上升，而在杏仁核中则略有下降。足部电击也导致mPFC中5αR2水平上升，但对其他脑区（如伏隔核和海马）的影响较小。

图1. 应激上调雄性5αR2

相比之下，5αR1在应激后的表达变化较为复杂：强迫游泳导致雄性大鼠伏隔核和下丘脑中5αR1水平上升，而足部电击则在伏隔核和海马中导致5αR1水平下降。这些结果表明，5αR1和5αR2在应激反应中的调节机制存在显著差异，且这种差异具有脑区和性别的特异性。

5αR2的“压力测试”

为了进一步探究5αR2在应激反应中的作用，研究者通过腺相关病毒（AAV）介导的短发夹RNA（shRNA）技术，特异性地敲减了雄性和雌性大鼠mPFC或伏隔核（NAc）中的5αR2表达。行为测试结果显示，雄性大鼠在mPFC中敲减5αR2后，表现出对急性应激的适应能力显著下降。

具体表现为：在强迫游泳测试中，5αR2敲减的雄性大鼠不动时间显著增加，表明其对应激的敏感性增强；在防御性撤退测试中，这些大鼠离开暗箱的时间减少，表现出更高的回避行为；在新气味探索测试中，5αR2敲减的雄性大鼠对新气味的探索次数减少，表明其探索行为受损；在社交互动测试中，这些大鼠与陌生大鼠的互动时间减少，表明社交动机下降；在蔗糖偏好测试中，5αR2敲减的雄性大鼠对蔗糖溶液的偏好缺失，表现出类似抑郁的行为特征。

相比之下，敲减mPFC中的5αR1或在NAc中敲减5αR2并未引起类似的行为变化。此外，雌性大鼠在相同处理下未表现出显著的行为改变，这进一步强调了5αR2在雄性中的特异性作用。

图2. 雄性动物的行为特征

神经类固醇孕烯醇酮（AP）在应激反应中具有重要的调节作用。研究者通过测定大鼠前额叶皮质中的AP及其前体物质二氢孕酮（DHP）的水平，发现5αR2在AP合成中起关键作用。

具体来说，在基础条件下，敲减5αR1会导致孕酮水平上升，而AP水平下降，但AP/孕酮比值未显著改变。这表明5αR1主要维持基础水平的AP合成。相反，敲减5αR2则导致孕酮和AP水平均下降，但其比值保持不变。

这表明5αR2在基础条件下的作用可能更为复杂，不仅影响AP合成，还可能通过其他途径调节孕酮水平。在应激条件下，5αR2敲减的雄性大鼠显示出孕酮水平上升和AP水平下降，导致AP/孕酮比值显著降低。这一结果表明，5αR2在应激诱导的AP合成中起关键作用，是雄性大鼠应激反应的重要调节因子。

为了验证5αR2在应激反应中的作用是否与AP合成相关，研究者对5αR2敲减的雄性大鼠进行了AP补充治疗。结果显示，系统性给予AP（6 mg/kg，腹腔注射）可以显著改善这些大鼠的行为异常：在防御性撤退测试中，AP治疗增加了大鼠离开暗箱的时间；在强迫游泳测试中，AP治疗减少了大鼠的不动时间；在社交互动测试中，AP治疗增加了大鼠与陌生大鼠的互动时间；在新气味探索测试中，AP治疗增强了大鼠对新气味的探索行为。这些结果表明，5αR2在应激反应中的作用可能通过调节AP合成实现，而AP的补充可以恢复因5αR2缺失而导致的行为缺陷。

图3. 5αR2 KO大鼠的产生及行为学特征

为了深入了解5αR2在细胞水平上的作用机制，研究者对雄性大鼠的mPFC进行了单细胞核转录组测序。结果显示：在对照组中，急性应激诱导了mPFC中神经元和胶质细胞的广泛转录变化，主要涉及翻译活动的增强和内质网的激活。

相比之下，5αR2敲减的大鼠在应激条件下未能上调这些生物学过程，表明5αR2在促进神经保护作用中起关键作用。具体而言，5αR2敲减导致线粒体功能障碍和突触可塑性受损，这可能与应激诱导的损伤有关。通过加权基因共表达网络分析，发现5αR2敲减影响了多个与生物能量学和翻译相关的模块，表明5αR2在应激反应中通过调节基因表达和细胞代谢发挥作用。

图4. 5αR2-shRNA和scrambled-shRNA大鼠皮质组织的单核转录组学分析

图5. 暴露于急性应激的5αR2-shRNA和scrambled-shRNA大鼠皮质组织的单核转录组学分析

研究还进一步揭示了5αR2在应激反应中的性别特异性。尽管5αR2在雄性大鼠中对应激反应起关键作用，但在雌性大鼠中，5αR2的敲减并未引起显著的行为或生理变化。这表明5αR2在应激反应中的作用可能与雄性特有的生理机制相关，例如雄性中睾酮向二氢睾酮（DHT）的转化过程，这一过程由5αR2催化。此外，研究人员推测5αR2的功能可能与多巴胺系统的性别差异有关，因为多巴胺系统在应激反应中扮演重要角色，而5αR2抑制剂已被证明可以调节多巴胺受体的活性。

小结

压力，就像一场不可避免的“考试”，而我们的大脑中有一套复杂的应对机制。5αR2和AP就是我们大脑中的“应考工具”，它们帮助我们在面对压力时保持冷静、恢复平衡。这项研究告诉我们，男性在压力下更容易沉默或逃避，可能是因为他们大脑中的5αR2在应激反应中起着关键作用。而女性则可能因为不同的生理机制，对压力的反应更为“坚韧”。

下次当你再遇到压力时，不妨告诉自己：我的大脑已经准备好帮我应对了，我也一定能行！毕竟，了解了压力背后的科学原理，我们或许能更好地面对生活中的“鸭梨山大”，甚至把它变成前进的动力。

参考文献：

Cadeddu R, Braccagni G, Floris G, et al. Prefrontal 5α-reductase 2 mediates male-specific acute stress response. Sci Adv. 2025;11(4):eadr0563. doi:10.1126/sciadv.adr0563