Nature：新研究发现下游RNA发夹能够协调mRNA翻译

在一项新的研究中，来自美国杜克大学领导的研究人员发现RNA发夹导致mRNA翻译中的情形依赖性交通堵塞，导致上游起始密码子（upstream start codon, uAUG）的翻译增加。他们首先描述了他们在植物拟南芥中发现的这种翻译调节机制，以及随后在人类中发现的类似机制。相关研究结果发表在2023年9月14日的Nature期刊上，论文标题为“Pervasive downstream RNA hairpins dynamically dictate start-codon selection”。

任何基因组都有指令，告知何时开始和停止 RNA 片段的转录。这些RNA片段可以包含多个起始密码子，然后这些密码子可以选择性地用作核糖体开始将它们翻译成蛋白的起始点。这项新的研究发现了一种在多个潜在起始点之间进行选择的机制。

核糖体亚基在 mRNA 分子上组装，并扫描它以寻找 AUG 起始密码子，从而启动蛋白合成。有时，遇到的第一个起始密码子被用作起始点，有时则无法识别。如果没有识别到，就会继续向下扫描 mRNA，在那里可能会找到一个替代性起始点或更容易识别的起始点。

这些作者发现，如果 mRNA 在两个起始密码子之间有一个发夹环，这种扫描过程就会减慢，为识别上游起始密码子提供更多时间，从而提高从这个起始点开始的翻译率。

这些作者在elf18（一种细菌蛋白片段）引发免疫反应的条件下对拟南芥幼苗进行了研究，以确定密码子选择的变化。他们发现，初始上游起始密码子处的核糖体活性会随着 elf18 的出现而降低，这表明在这些条件下，翻译会优先从更容易识别的起始点开始。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06500-y。

这些作者发现 RNA 螺旋酶，特别是 RH37 样螺旋酶，是拟南芥免疫反应期间参与解开上游起始密码子附近发夹结构的酶。在免疫反应过程中，这些螺旋酶水平的升高消除了RNA发夹造成的交通堵塞，增加了替代性起始密码子的翻译，从而产生了不同的蛋白。

这些作者在 ATF4 的一个起始密码子下游引入了一个发夹结构，其中ATF4 是一种著名的哺乳动物应激反应基因，在细胞应激条件下表达水平较高。这会增加一个识别率较低的起始密码子的翻译启动能力而抑制了 ATF4 的翻译。

这些作者对与乳腺癌有关的BRCA1 mRNA突变版本进行了体内分析。众所周知，BRCA1 mRNA突变版本受多个起始密码子的调控。利用 SHAPE-MaP 分析方法，他们发现uAUG2 和 uAUG3 下游的活性明显降低，这表明哺乳动物BRCA1 mRNA转录本中存在发夹结构。

这些实验结果表明，上游起始密码子和下游发夹结构介导的翻译启动机制并不局限于植物，在人类细胞中也存在并发挥作用。这表明不同生物的翻译起始中的密码子选择存在一种通用的逻辑门机制，既提供了进化上保守的新见解，也对未来的靶向治疗有意义。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Yezi Xiang et al. Pervasive downstream RNA hairpins dynamically dictate start-codon selection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06500-y.

2. Downstream RNA hairpins found orchestrating mRNA translation
https://phys.org/news/2023-09-downstream-rna-hairpins-orchestrating-mrna.html