STTT：暨南大学团队首次证实，tau病理可导致非人灵长类脊髓Aβ病理！

近期，暨南大学李晓江/涂著池/闫森团队，成功建立了世界首例Tau转基因食蟹猴模型，并在此基础上首次证实，tau病理可促进非人灵长类动物脊髓中Aβ低聚物的产生。

此外，他们还发现，这种tau病理促进Aβ病理的现象只能在非人灵长类动物的脊髓中观察到，无法在Tau转基因食蟹猴其他脑区或者小鼠大脑中复现。

研究发表在《信号转导与靶向治疗》（STTT）上。

论文首页截图

我们知道，开发和研究可靠的AD动物模型对探究AD病理生理机制而言十分重要。目前最常见的，也是在AD研究中占主流地位的是啮齿类动物模型。但无论是从大脑发育层面，还是解剖结构层面，啮齿类动物模型始终不如非人灵长类动物模型，毕竟非人灵长类动物模型与人类有相似的复杂神经回路和更高阶的认知功能。

因此，研究人员打算利用非人灵长类动物模型来研究tau病理和Aβ病理之间的关系。通过慢病毒感染食蟹猴胚胎，研究人员成功建立了4只表达人Tau p301L突变的转基因新生食蟹猴（Tau1、2、3、5），其中Tau1猴携带的转基因Tau插入或拷贝数量最多。

Tau1猴

这些转基因猴前期发育都比较正常，至少前28个月没有表现出明显的异常行为。为了观察这些转基因猴是否会发生tau病理，研究人员对3只野生对照猴和4只转基因猴进行了PET MRI分析。结果发现，与野生猴相比，转基因猴大脑中tau蛋白沉积更多，神经元和突触的活性更差。

此外，随着年龄的增长，在38-42个月时，与同龄野生对照猴相比，转基因猴出现了认知功能和运动协调功能障碍，具体表现为短期、长期记忆测试中出现延迟反应，精细运动协调测试中，从垂直和水平槽中取回了的食物数量更少，手指和食物颗粒之间接触的时间更长。

鉴于Tau1猴携带的转基因Tau最多，它出现运动障碍的时间也最早，研究人员在37个月时对Tau1猴进行了安乐死，并对其大脑进行病理分析。

免疫印迹和免疫组化分析显示，tau蛋白在Tau1猴大脑皮层、海马、纹状体和脊髓中都存在特异性表达。此外，研究人员还在Tau1猴海马体内的神经元和小角质细胞中看到了神经纤维缠结，在脊髓中也观察到了明显退化的神经元。这也意味着，研究人员构建的转基因食蟹猴模型成功地表现出与人类tau病理类似的特征。

Tau1猴海马体内出现神经纤维缠结

由于tau病理和Aβ病理可能同时存在，研究人员又利用抗Aβ42抗体6E10来检测Tau1猴大脑中是否存在Aβ寡聚体的表达，结果在Tau1猴的脊髓中的确观察到了Aβ寡聚体的高水平表达。

为了确认这一结果不是只发生在Tau1猴身上，研究人员对Tau2猴的大脑进行了病理检测，并在其脊髓中也发现了Aβ寡聚体，尽管水平相对较低。进一步，研究人员使用了多种抗APP和抗Aβ42抗体进行实验，结果发现，只有抗Aβ42抗体能检测到Aβ寡聚体的存在，说明这些Aβ寡聚体是由Aβ42形成的。

红色箭头为Aβ寡聚体

最后，研究人员通过往7只年轻和年老的野生猴的大脑海马体和脊髓中注射表达人Tau p301L突变的腺相关病毒（AAV-Tau）来验证这一现象。结果发现，只有在将AAV-Tau注射在脊髓中才能观察到Aβ寡聚体的表达。此外，研究人员还尝试在小鼠的脑区中注射AAV-Tau来复现这一现象，但遗憾的是，在小鼠所有脑区中均未检测到明显的Aβ聚集。

总之，该研究成功建立了世界首例Tau转基因食蟹猴模型，并首次观察到，tau病理都可以选择性地促进非人灵长类动物脊髓内Aβ寡聚体的生成。研究人员推测Aβ寡聚体仅在脊髓特异性生成的原因可能与该脑区细胞内环境及蛋白质处理方式的特点有关。但不管怎样，该研究为深入理解Tau病理和Aβ病理，以及AD的发病机制开辟了新的视角。