Nat Genet：科学家发现一种四链DNA结构或在乳腺癌发生过程中扮演关键角色

2020年8月8日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究首次发现，一种四链DNA结构（G-四联体，G-quadruplexes）或在特定类型的乳腺癌发生过程中扮演着关键角色，相关研究结果或有望为开发个体化乳腺癌疗法提供潜在的新型靶点。

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1953年，剑桥大学的科学家Francis Crick和James Watson在Nature杂志上发表文章提出细胞中的DNA是一种缠绕的双螺旋结构，60年后，研究者Shankar Balasubramanian和Steve Jackson通过研究发现，在活细胞中，一种不寻常的四链DNA结构或许存在于整个人类基因组中，这些结构形成于富含鸟嘌呤（G）的DNA区域，当双链DNA中的一条链向外成环，随后自身就会加倍，并在基因组中形成一种四链的“手柄”，最终所形成的结构就被称为G-四联体。

此前，研究人员开发了测序技术和方法来检测DNA和染色质中的G-四联体，结果发现，G-四联体在DNA转录过程中扮演着关键角色，同时其更易于在快速分裂的细胞基因中出现，比如癌细胞等；这项研究中，研究人员首次揭示了G-四联体在保存的乳腺癌肿瘤组织和乳腺癌活检组织形成的具体位置，研究者利用定量测序技术研究了22种肿瘤模型中G-四联体的DNA结构。在癌细胞中DNA复制和细胞分裂的过程中，基因组中的大部分区域都会被错误地复制多次并诱发拷贝数量的改变（CNAs，copy number aberrations）。

研究者发现，G-四联体结构在这些CNAs中较为普遍，尤其是在转录过程中扮演重要角色特殊基因和遗传区域，因此其会驱动肿瘤的生长；研究者Balasubramanian说道，我们非常熟悉DNA双螺旋结构，但在过去10年里，科学家们越来越清楚地认识到，DNA也可以以一种四链结构存在，且其在人类生物学中扮演着重要的角色，这些四链结构尤其是在快速分类的细胞中水平较高，比如癌细胞等。

这些活组织检查中G-四联体的丰度和位置就能为研究癌症生物学以及乳腺癌的异质性提供一定的线索，更为重要的是，其还提供了另一种潜在的弱点，研究者或能利用该弱点来开发治疗乳腺癌患者的新型疗法。乳腺癌存在11种亚型，研究者发现，每一种都有着不同的G-四联体模式，而且其对于驱动特殊乳腺癌亚型的转录程序也具有一定的特殊性。通常情况下，我们会认为乳腺癌时一种疾病，但实际上其至少有11种已知的亚型，每一种都会以不同的方式对不同的药物产生反应。

识别肿瘤特殊的G-四联体模式或能帮助研究人员识别出女性所患的乳腺癌亚型，进而帮助制定个体化的靶向性乳腺癌疗法；最后研究者表示，利用合成性分子来靶向作用G-四联体或许就能抑制细胞复制其DNA，并能阻断细胞分类，进而在癌症发生的根源上减缓失控的细胞增殖，文章中，研究者还识别出了两种名为pyridostatin和CX-5461的分子，此前研究人员在BRCA2缺失的乳腺癌患者的1期临床试验中对这两种分子进行了检测。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hänsel-Hertsch, R., Simeone, A., Shea, A. et al. Landscape of G-quadruplex DNA structural regions in breast cancer. Nat Genet (2020). doi：10.1038/s41588-020-0672-8