宋洪军/明囯莉团队开发胶质母细胞瘤类器官，实时评估CAR-T治疗效果

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见、最具侵袭性的恶性脑肿瘤。GBM患者在确诊后通常只能存活12-18个月。尽管经过了几十年的研究，但GBM尚无已知的治愈方法，而且已批准的治疗方法（例如手术、放疗和化疗）在延长预期寿命方面效果有限。

CAR-T细胞疗法通常通过对患者的T细胞进行基因工程改造，使其能够识别特定肿瘤细胞，进而在回输到患者体内后杀伤肿瘤细胞。目前FDA已批准了6款CAR-T细胞疗法用于治疗几种血液类肿瘤，但研究人员一直在努力开发能够识别并杀伤实体瘤（例如胶质母细胞瘤）的CAR-T细胞疗法。

最近，宾夕法尼亚大学的研究人员在 Nature Medicine 期刊发表的一项1期临床研究显示【1】，靶向两种脑肿瘤相关蛋白（EGFR和IL13Rα2）的双靶点CAR-T细胞疗法，可能是一种有前景的策略，可减少复发性胶质母细胞瘤患者的肿瘤生长。

2024年12月9日，宾夕法尼亚大学医学院宋洪军教授、明囯莉教授等在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy 的研究论文。

该研究表明，患者来源的胶质母细胞瘤类器官（GBO）可作为评估临床CAR-T细胞疗法效果的实时化身（real-time avatars）。

具体来说，该研究首次使用从胶质母细胞瘤（GBM）患者的肿瘤中创建的在实验室培养的类器官，实时准确地模拟患者对CAR-T细胞疗法的应答。该类器官对治疗的反应能够反映患者大脑中实际肿瘤的反应。也就是说，如果该类器官在治疗后缩小，那么患者大脑中的实际肿瘤也会缩小。

患者来源的肿瘤类器官已被用于疾病建模和临床前研究，但很少在临床中实时应用于帮助解读患者对治疗的反应。

该团队近期完成的一项1期临床试验显示，双靶点CAR-T细胞疗法——CART-EGFR-IL13Rα2，显示出了对胶质母细胞瘤的治疗希望。

论文共同通讯作者宋洪军教授表示，很难测量胶质母细胞瘤（GBM）患者对治疗的反应，因为我们不能定期对大脑进行活检，而且很难在磁共振成像（MRI）上从治疗相关的炎症中鉴别肿瘤的生长。而这些类器官非常准确地反映了个体大脑中发生的情况，希望这些类器官在未来可帮助了解每个患者明显复杂的肿瘤，并迅速确定哪种疗法对患者的个性化治疗最有效。

论文共同通讯作者明国莉教授表示，胶质母细胞瘤（GBM）如此难以治疗的原因之一是因为这种肿瘤非常复杂，由几种不同类型的癌细胞、免疫细胞、血管和其他组织组成，通过从胶质母细胞瘤患者获取的实际肿瘤的小碎片（而不仅仅是一种癌细胞）中生长出来的类器官，可以反映肿瘤在患者体内的存在方式，以及肿瘤生长的微环境，这是其它胶质母细胞瘤模型所不具备的。

胶质母细胞瘤（GBM）的一线治疗是通过手术切除尽可能多的肿瘤。在这项研究中，研究团队利用6位复发性胶质母细胞瘤患者的肿瘤组织创建了患者来源的胶质母细胞瘤类器官，这6位患者参与了此前的双靶点CAR-T细胞疗法的1期临床试验。

在实验室里培养足够的胶质母细胞瘤细胞来测试治疗可能需要几个月的时间，而类器官可以在2-3周内生成，与此同时，患者从手术中恢复。

接下来，研究团队同时使用双靶点CAR-T细胞治疗这些患者和类器官。结果显示，这些类器官的治疗反应与患者大脑中的肿瘤反应相关。当类器官显示出肿瘤细胞被T细胞破坏时，通过磁共振成像（MRI）发现患者的的肿瘤体积也缩小了，脑脊液中的CAR-T细胞的存在也增加了，表明治疗达到了目标。

使用双靶点CAR-T细胞治疗的患者来源的胶质母细胞瘤类器官。T细胞（红色）浸润肿瘤类器官并杀死肿瘤细胞（蓝色），黄色表示死亡细胞。

CAR-T细胞疗法在治疗胶质母细胞瘤（GBM）的一个常见问题是神经毒性，即毒性物质改变了神经系统的活动，会破坏或杀死脑细胞。

该研究发现，在类器官和患者的脑脊液中，反映毒性的免疫细胞因子水平相似。两种水平在治疗结束后1周均下降，这表明这些类器官还可以准确模拟患者在治疗中的神经毒性风险，并帮助临床医师确定CAR-T细胞的合适剂量。

总的来说，这项研究表明，该研究开发的患者来源的胶质母细胞瘤类器官是一个强大且准确的工具，可以帮助我们理解CAR-T细胞治疗脑肿瘤时到底发生了什么。这些类器官不仅可以帮助对胶质母细胞瘤患者进行个性化治疗，还有助于加深我们对如何战胜和摧毁胶质母细胞瘤这种复杂且致命的癌症的理解。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z

2. https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00409-0