Cancer Res：新型基因特征或能帮助识别出转移性乳腺癌对疗法耐受的驱动因素

2021年10月31日 讯 /生物谷BIOON/ --最近，研究人员通过进行基因组分析在雌激素受体α阳性（ERα+）转移性乳腺癌中识别出了多个ESR1基因易位，其能编码嵌合蛋白，其中ESR1配体结合结构域（LBD）能被来自多个基因伴侣的C端序列所取代。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Transcriptional reprogramming differentiates active from inactive ESR1 fusions in endocrine therapy-refractory metastatic breast cancer”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种基因特征，其或能帮助识别晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者预后较差的驱动因素，这或有望未来帮助研究人员开发治疗癌症患者的新型个体化疗法。

图中为乳腺癌细胞。

图片来源：Baylor College of Medicine

研究者表示，这24个基因特征或能帮助检测ER基因中存在的突变和易位，其会介导肿瘤独立于雌激素而生长的能力，因此其就会对目前能干扰由雌激素所诱导的癌症生长的疗法变得不敏感。文章中，研究人员提出了一种新策略来完善乳腺癌的诊断，或能帮助更加精准地指导开发肿瘤特异性的疗法。

研究者Matthew J. Ellis教授说道，大约80%的乳腺癌都依赖于雌激素来生长，这种激素能通过结合ER来促进肿瘤生长。干扰雌激素-ER之间的相互作用或许是一种关键的疗法，而诸如他莫昔芬和氟维司群等药物能靶向作用ER，但肿瘤细胞会学会如何躲避这种攻击并变得对这些药物耐受。研究者Xuxu Gou说道，ER+乳腺癌细胞躲避疗法攻击的主要方式之一就是产生突变的ERs使其不再能被靶向作用ER的癌症药物被识别并靶向作用。

长期以来，研究人员一直在研究ESR1的基因易位，其指的是ER基因会将其一部分序列与另一个基因的遗传信息进行对调；ER基因易位会产生嵌合ER蛋白，这就意味着该蛋白仅含有一半的ER蛋白，而另一半则来自不同的蛋白质，其中一些ER嵌合体就是突变Ers的极端版本，因为药物结合区域（雌激素结合的区域）完全能被来自另一种蛋白的区域所取代，从而就会使得药物或激素都不会再与其相结合，这些ER嵌合体会激素不存在时诱发癌症活性。

图片来源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/10/27/0008-5472.CAN-21-1256

研究者Gou说道，并非所有的ER易位都是具有活性的，其中有些会驱动癌症转移和对疗法耐受，但其它却不会；为了能够确定是否任何特定的ESR1易位都会促进疾病进展，研究人员开发了一种诊断性的遗传特征，其能帮助监测ESR1嵌合蛋白是否存在。随后研究人员利用基因组和转录组学技术对20只携带ER+患者衍生的肿瘤的小鼠模型进行研究，结果发现，这些小鼠表现出了对雌激素的不同程度的依赖性；在数据集中，一组24个基因特征就能检测活性ESR1融合的存在，但有意思的是ESR1也存在常见的点突变；这些研究结果能在人类转移性乳腺癌的队列研究中被重复，因此研究者将这种24个基因签名称之为“MOTERA评分”，即突变或易位的雌激素受体α（Mutant or Translocated Estrogen Receptor Alpha）。这些研究发现对于精准化医学研究具有非常重要的意义，因为其能提供关于肿瘤的相关细节，并能指导临床医生选择最有效的疗法来治疗患者。

未来，研究人员就能对患者机体的癌细胞进行分析，一旦MOTERA得分揭示了ER突变或易位的存在，研究者就会对肿瘤细胞进行深入的研究来更加精确地确定到底哪一类ER突变或易位存在；这或许就能帮助科学家们选择更加精准化的个体化最佳疗法。综上，本文研究结果表明，24个特征或能代表一种有效的方法，其或能筛选出样本中是否存在驱动转移性乳腺癌患者内分泌疗法失败的体细胞ESR1突变和易位。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xuxu Gou, Meenakshi Anurag, Jonathan T Lei, et al. Transcriptional reprogramming differentiates active from inactive ESR1 fusions in endocrine therapy-refractory metastatic breast cancer, Cancer Research (2021). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-21-1256