GLP-1类药物或可治疗不孕症，揭示多囊卵巢综合征的治疗新靶点

北京大学第三医院庞艳莉、乔杰、姜长涛、李蓉团队（云楚宇、闫森为第一作者）在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为：The microbial metabolite agmatine acts as an FXR agonist to promote polycystic ovary syndrome in female mice 的研究论文。

该研究发现肠道微生物普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）代谢物胍基丁胺（agmatine）作为FXR激动剂促进雌性小鼠多囊卵巢综合征（PCOS），并进一步揭示了其作用机制——普通拟杆菌通过精氨酸脱羧酶（ADC）产生代谢物胍基丁胺（agmatine），胍丁胺激活FXR通路，进而抑制L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），导致胰岛素抵抗和卵巢功能障碍。更重要的是，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和精氨酸脱羧酶（ADC）抑制剂二氟甲基精氨酸可改善PCOS样小鼠模型中的卵巢功能障碍。

这些发现表明，肠道细菌代谢物胍基丁胺-FXR-GLP-1信号通路与卵巢功能障碍有关，这为多囊卵巢综合征（PCOS）治疗提供了一个潜在靶点。

2019年7月，乔杰、姜长涛、庞艳莉团队在 Nature Medicine 期刊发表论文【2】，该研究表明，肠道中普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）的增加会导致小鼠多囊卵巢综合征（PCOS）样表型，这可能与胆盐水解酶（bsh）的表达增加有关。

在这项最新研究中，研究团队发现，bsh缺失的普通拟杆菌菌株（Bv-Δbsh）仍然可以在小鼠中诱导PCOS样表型，这表明普通拟杆菌可以通过另一种胆汁酸非依赖性途径诱导PCOS病理。此外，该研究发现普通拟杆菌可以激活肠上皮中的法尼醇X受体（FXR）。

进一步代谢物筛选发现，代谢物筛查发现，由普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）通过精氨酸脱羧酶（ADC）产生的精氨酸衍生物——胍基丁胺（agmatine）是肠道FXR的激动剂，它能抑制肠道L细胞中胰高糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，从而诱导多囊卵巢综合征（PCOS）样表型。

此外，该研究还发现，使用利拉鲁肽（一种GLP-1受体激动剂）治疗或使用药物抑制ADC来激活GLP-1受体，足以改善PCOS样小鼠模型的卵巢功能障碍。

总的来说，该研究表明，肠道细菌普通拟杆菌的代谢物胍基丁胺-FXR-GLP-1信号通路与卵巢功能障碍有关，这为多囊卵巢综合征（PCOS）治疗提供了一个潜在靶点。

值得一提的是，该研究发现，激活GLP-1受体，可改善PCOS样小鼠模型的卵巢功能障碍，而司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂已作为减肥药物在全世界范围内得到了广泛使用，这项研究也提示我们，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂或是多囊卵巢综合征（PCOS）潜在疗法。