Redox Biol：Hsp90的选择性硝化作用是促进肿瘤细胞增殖的代谢开关

在与氧化应激相关的病理条件下，如实体肿瘤，一氧化氮(NO)与超氧化物(O₂^-)的反应形成强效氧化剂过氧亚硝酸盐(ONOO⁻)，然后，过氧亚硝酸盐的产生导致不可逆的蛋白质酪氨酸硝化。历史上，过氧亚硝酸盐生成和酪氨酸硝化被用作氧化应激标志物，并与细胞死亡相关。有研究者表明硝化蛋白不仅仅是氧化应激的副产物，而且在疾病过程中起着决定性的病理作用。

根据酪氨酸残基的位置，硝化可以改变蛋白质的功能，导致功能激活或失活，甚至诱导正常蛋白质无法发挥的新功能。研究者发现分子伴侣热休克蛋白90 (Hsp90)的选择性硝化作用根据硝化残留物和细胞类型的不同而有不同的效果。Hsp90在Y56上的硝化作用通过功能获得将促存活蛋白转化为运动神经元和PC12细胞死亡的介质，而在Y33上的硝化作用诱导运动神经元死亡，但导致PC12细胞线粒体代谢降低。

在胰腺导管腺癌、乳腺癌和结肠癌、胶质母细胞瘤和神经鞘瘤等多种肿瘤类型中也检测到硝化蛋白。在转移性黑色素瘤和膀胱癌中，硝基酪氨酸水平与预后不良相关，提示硝化蛋白可能在肿瘤生物学中发挥增生性作用。

Hsp90是200多种客户蛋白的正常折叠和活性所需的丰富而必需的分子伴侣，包括促生存和促凋亡蛋白、转录因子和参与细胞信号传导的蛋白。此外，Hsp90调节基因表达，并帮助蛋白质向线粒体易位。有趣的是，不同形式的Hsp90硝化不仅具有不同的细胞和代谢作用，而且它们在神经鞘瘤细胞团三维结构中的空间分布也不同，此外，不同形式的硝化Hsp90在肿瘤细胞中发挥互补功能，严格调节细胞代谢。

这些观察结果强调了硝化蛋白作为控制病理条件下关键细胞过程的信号分子的相关性。由于健康组织中硝化蛋白的水平很低或检测不到，选择性和特异性靶向硝化蛋白的药物可能表现出最小的副作用。硝化Hsp90是这种新型肿瘤靶向治疗靶点的第一个确定成员。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103249                

近日，来自美国俄勒冈州立大学的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“Selective nitration of Hsp90 acts as a metabolic switch promoting tumor cell proliferation”的文章，该研究确定硝化Hsp90在神经鞘瘤代谢重编程和细胞增殖中起主要作用，因此选择性靶向硝化Hsp90可能是一种有效的肿瘤定向治疗方法，单独或联合策略。

肿瘤在氧化环境中发展，以过氧亚硝酸盐的产生和下游蛋白酪氨酸(Y)硝化为特征。研究者发现酪氨酸硝化支持神经鞘瘤细胞增殖并调节遗传性肿瘤疾病nf2相关的神经鞘瘤病(NF2-SWN)的细胞代谢。

实验设计总结

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在本研究中，研究者发现伴侣蛋白热休克蛋白90 (Hsp90)是第一个作为代谢开关促进神经鞘瘤细胞增殖的硝化蛋白。将神经鞘瘤细胞中内源性的硝化Hsp90水平增加一倍或将硝化Hsp90补充到正常的雪旺细胞中，可增加其增殖。代谢方面，Y33或Y56的硝化作用赋予Hsp90不同的功能;Y33位点的硝化作用(Hsp90_NY33)下调线粒体氧化磷酸化，而Y56位点的硝化作用(Hsp90_NY56)通过激活神经鞘瘤细胞和正常雪旺细胞中的嘌呤能受体P2X7来增加糖酵解。

在神经鞘瘤三维细胞培养模型中，Hsp90_NY33和Hsp90_NY56表现出与其代谢和增殖功能相对应的亚细胞和空间分布差异。总的来说，这些结果强调了酪氨酸硝化作为翻译后修饰调节关键细胞过程的作用。硝化蛋白，特别是硝化Hsp90，成为一类新的肿瘤靶向治疗靶点。  

不同形式的硝化Hsp90在神经鞘瘤细胞的三维细胞培养模型中有差异分布

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综上所述，本研究确定硝化Hsp90在神经鞘瘤代谢重编程和细胞增殖中起主要作用。这是蛋白质残基特异性硝化作用的首次证明，导致硝化蛋白质的形式具有明显不同的定位和病理相关活性。这些观察结果支持硝化Hsp90和P2X7R作为治疗NF2-SWN和其他Hsp90被硝化的实体肿瘤的新治疗靶点。此外，硝化的Hsp90是肿瘤中发现的几种硝化蛋白之一，这表明其他硝化蛋白也可能作为疾病驱动因子，为开发一种新的肿瘤导向治疗靶点开辟了难得的机会。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Isabelle E. Logan et al. Selective nitration of Hsp90 acts as a metabolic switch promoting tumor cell proliferation. Redox Biol. 2024 Jun 19:75:103249. doi: 10.1016/j.redox.2024.103249.