Nature：肥胖新坏处！肥胖竟使一些药物失去疗效

2022年4月6日讯/生物谷BIOON/---特应性皮炎（atopic dermatitis）是一类常见的过敏性皮肤炎症。当患有特应性皮炎的小鼠接受靶向免疫系统的药物治疗时，它们增厚、发痒的皮肤通常会迅速痊愈。不过，如今在一项新的研究中，来自美国格拉德斯通研究所、沙克生物学研究所和加州大学旧金山分校的研究人员发现在肥胖小鼠身上进行同样的治疗反而使它们的皮肤变得更糟。这是因为肥胖改变了小鼠和人类过敏性炎症的分子基础。他们的研究结果揭示了肥胖如何改变免疫系统，并有可能使临床医生能够更好地治疗肥胖者的过敏和哮喘。相关研究结果于2022年3月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease”。

论文共同通讯作者、格拉德斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所主任Alex Marson博士说，“我们生活在一个世界各地肥胖率不断增加的时代。饮食和身体成分的变化可以影响免疫系统，所以我们必须思考涉及免疫系统的疾病在不同个体之间可能会有什么不同。”

论文共同通讯作者、沙克生物学研究所基因表达实验室主任Ronald Evans博士说，“我们的研究结果表明我们个人代谢状态的差异如何对炎症产生重大影响，以及现有的药物可能如何能够改善健康结果。”

不同类型的T细胞反应

近期的一项研究估计，到2030年，美国约有一半的成年人将被归类为肥胖者。科学家们还知道有时被归类为慢性炎症状态的肥胖以无数种方式改变了免疫系统。临床医生报告说，肥胖的人似乎常常有不同的病程---从感染和过敏到癌症---而且对一些治疗的反应也不同。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校病理学者Sagar Bapat博士想要在分子水平上了解肥胖如何影响特应性皮炎。他发现，当小鼠在诱导皮炎出现之前通过摄入高脂肪饮食而变得肥胖时，它们在诱导之后的疾病比苗条的小鼠更严重。为了了解原因，他和他的同事们分析了每组小鼠中活跃的免疫细胞和分子。

Bapat说，“我们希望在肥胖小鼠身上观察到的只是更严重的同种类型的炎症。然而，我们观察到了一种完全不同的炎症。”

身体中的辅助性T细胞（Th）有助于预防感染，但在自身免疫性疾病或过敏中也会变得过度活跃。Th细胞可以分为三类：TH1、TH2和TH17细胞。科学家们曾认为特应性皮炎是一种TH2疾病；这意味着TH2细胞是导致这种皮肤炎症的细胞。

证据表明肥胖过敏性疾病患者中出现TH17炎症增加或TH2相关病理降低，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04536-0。

在患有特应性皮炎的苗条小鼠中，Bapat和他的同事们确实发现TH2细胞很活跃。然而，在患有同样疾病的肥胖小鼠中，TH17细胞被激活。在分子水平上，这意味着特应性皮炎在肥胖小鼠身上是完全不同的，这就提出了一个问题：在苗条动物身上起作用的药物是否也会对肥胖动物有效。

改变药物的有效性

近年来，科学家们已经开发出旨在通过抑制TH2细胞的反应来治疗特应性皮炎的药物。当Bapat和他的同事们用这类药物中的一种治疗肥胖小鼠时，不仅没有缓解它们的特应性皮炎，反而还使这种疾病明显恶化。

Bapat说，“这种药物引发强有力的治疗抵抗性。这提示着你可以让同卵双胞胎因患上相同的疾病出现在医院，但是如果一个是肥胖的，另一个是苗条的，也许同样的药物并不对这两人都起作用。”

这些作者猜测，一种叫做PPARγ的蛋白的功能障碍可能介导肥胖和炎症之间的联系。1995年，Evans和他的团队已发现，PPARγ是脂肪细胞的主调节因子，也是一种获批的糖尿病药物的作用靶标。

当这些作者用一种名为罗格列酮（rosiglitazone）的PPARγ激活药物治疗患有特应性皮炎的肥胖小鼠时，它们的皮肤得到了改善，所患疾病的分子特征也从TH17炎症转为TH2炎症。这时，针对TH2炎症的药物随后几乎像在苗条小鼠身上一样，能够改善肥胖小鼠的特应性皮炎。

Bapat说，“从本质上讲，我们在免疫学上给肥胖小鼠‘去肥’，而不改变它们的体重。”

回到患者身上

这些作者还分析了人类过敏性疾病患者的数据，包括59名特应性皮炎患者以及数百名哮喘患者（另一种类似的与免疫系统反应相关的疾病），这些人都参加了现有的一项大型纵向研究。他们发现，肥胖的人更有可能有TH17炎症的迹象或预期的TH2炎症减少的迹象。

尽管还需要对人进行更多的研究，但这些数据提示着在人类和小鼠中，肥胖会导致炎症的转变，这对过敏性疾病的病理学和靶向TH2相关炎症的免疫疗法的有效性有影响。

论文共同通讯作者、沙克生物学研究所NOMIS免疫生物学与微生物发病机制中心副教授Ye Zheng博士说，“我们如今想知道更多的是这种T细胞开关到底是如何发生的。这里面有更多的细节需要揭开，这些细节可能与一系列与过敏和哮喘相关的疾病有关。”

然而，这项新的研究指出，将靶向TH2炎症的疗法与PPARγ激活药物（如罗格列酮）结合起来有潜力治疗患有特应性皮炎的肥胖患者。

Evans说，“在这种情况下，我们的科学发现可能能够非常安全、快速地应用于人类的治疗。我们的临床前研究结果提示着这些已经获得FDA批准的药物可能对某些患者具有独特的联合治疗益处。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Sagar P. Bapat et al. Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04536-0.

2. How obesity can rewire the immune system and the response to immunotherapy—and how to change that
https://medicalxpress.com/news/2022-03-obesity-rewire-immune-response-immunotherapyand.html